核心提要：
1. 中國國家醫保局近期宣佈，暫停進口印度瑞迪博士實驗室進入中國集採的仿製藥物鹽酸託莫西汀膠囊。這家涉事的仿製藥企業在印度排名第3，全球排名前10。這一仿製藥爆雷事件，引發人們對中標仿製藥的有效性和安全性的擔憂。
2. 據國家衛健委資料，在目前4000多家中國製藥企業中，90%以上是仿製藥企業。全國17萬藥品批文中，95%以上也是仿製藥。中國這些年來一直致力於進行仿製藥質量和療效的評價，不斷細化評價方法、參比製劑、臨床試驗等方面內容，採取一致性評價措施，以提高仿製藥質量。
3. 在製藥界，一個無法避免的話題是集採，即藥品的集中帶量採購。帶量集採希望達到三個目的：藥價低、藥效高、藥物的供應量充足。但是，當經濟週期進入下行軌道，大家都面臨降本增效的時候，如果價格是最關鍵的指標，就不可避免會有“偷工減料”發生，節約成本帶來的是藥物治療效果的降低，以及藥物的質量問題。創新藥是能給製藥業帶來利潤的新質生產力，也是推動製藥發展的引擎。要讓仿製藥被老百姓認可，質量首先是關鍵，但創新藥能夠持續發展才是不斷提高製藥水平的底層邏輯。仿製藥還有很長的路要走。
印度仿製藥再爆雷？
研究表明，一款進入中國的印度仿製藥“未達到應有的血藥濃度”
8月30日，中國國家醫保局宣佈印度瑞迪博士實驗室進入集採的仿製藥物鹽酸託莫西汀膠囊，在原料藥、工藝驗證、質量控制等方面存在缺陷，對該產品採取暫停進口、銷售和使用措施！
鹽酸託莫西汀是第一個被FDA批准用於治療多動症的藥物，由於中國藥品集採的價格競爭，禮來的原研產品已於今年1月在中國停止供應。也就是說，這款原研進口藥已無法在醫院買到。
這家出事的印度瑞迪博士實驗室是印度排名第三的仿製藥企業，全球排名前十。這一仿製藥爆雷事件，引發人們對中標仿製藥的有效性和安全性的擔憂。
此前，這家印度公司旗下的另一款精神病仿製藥奧氮平爆出“未達到血藥濃度”的問題。
奧氮平是第一個獲准用於治療急性雙相躁狂症的非典型抗精神病藥物，原研廠家為禮來。奧氮平的中國首仿是江蘇豪森，於2001 年上市，是全國首家透過一致性評價，市場佔有率60%以上的氮安平仿製藥。2019年，號稱“價格屠夫”的印度迪瑞旗下的仿製藥奧氮平片（奧蘭之），以超低價格6.19元/片價格中標。而上一輪“4+7”中，豪森藥業的中標價為9.64元/片。
印度版氮安平中標，意味著中國相關醫院，要從之前的仿製藥再轉換到新的中標仿製藥，這兩種仿製藥之間的治療效果是否一致，這些藥物是否與原研品牌藥一樣安全有效？
由湘雅二院國家精神障礙臨床研究中心、寧波康寧醫院進行的一項研究表明，在30名患者中，從集採前的氮安平仿製藥轉換到中標的印度仿製藥之後，結果顯示印度迪瑞的這款中標仿製藥奧氮平的“血藥濃度顯著低於”之前的中國仿製藥。
同時表明，兩種仿製藥之間“可能不具有治療等效性或生物等效性。每次轉換都可能造成療效或耐受性的變化。”
這篇研究發表於《藥理學前沿》。這項研究雖然表明，“在換藥前後沒有顯著差異”，但血藥濃度不夠，是一個潛在的嚴重問題！
實際上，能否達到藥物的有效濃度，是一款藥物能否達到理想藥效的關鍵！
藥物血漿濃度與藥品的臨床應用密切相關。許多疾病往往都會對所服用的藥物有明確數值的血藥濃度標準。只有血藥濃度達到有效濃度才能顯效，濃度越高效果越強，但如超出了安全範圍則可顯示出毒性反應。
這篇論文的研究者建議，患者在兩個仿製藥之間轉換時，可能需要對療效或耐受性的變化進行檢測。研究者還同時建議藥企應披露所有上市仿製藥和品牌藥的藥理等效性和生物等效性資料，並制定後續臨床樣本治療等效性評估和治療不等效性監測程式的指導原則。
為何要對2007年10月之前的仿製藥進行一致性評價？
仿製藥之間都有差異，那麼仿製藥和原研藥之間是否有更大的差異呢？
在一篇最近引發廣泛爭議的自媒體文章的文章中（“很多進口藥，悄無聲息的消失了”），講述了一個杭州家長得了支原體感染，開不到進口藥，只有國產注射型阿奇黴素，治療效果不好，後終於用上了進口藥物，孩子的高燒當天就退了下來。
雖然這可能僅是個案，但不僅是普通的消費者對仿製藥的質量憂心忡忡，醫務人員同樣有這樣的擔心。
《健康政策》上發表過一篇關於“醫生對仿製藥的看法”的調查報告，調查時間為2020 年，調查範圍是全國各地的醫師，共有598人參與調查。其中，僅有 35.8%的人認為仿製藥與原研藥有同等治療效果， 36.5%的人認為仿製藥和原研藥的安全性一致。只有一半的人（49.2%）願意給自己的病人或家人使用仿製藥，而 45%的人更願意推薦使用原研進口藥，即便其價格更高。[2]
據衛健委的資料，目前4000多家中國製藥企業中，90%以上都是仿製藥企業。全國17萬藥品批文中，95%以上都是仿製藥。
仿製藥的質量行不行？要回答這個問題，需要的不是口號，而是規範化的審批流程及監管。
因為歷史性的原因，也因為中國的現代製藥技術之前不夠先進，仿製藥的水平是參差不齊的，甚至有經常包含假冒偽劣藥品。針對這個問題，中國開始全面推廣實施“仿製藥一致性評價”，在2002年，《藥品管理法實施條例》生效，仿製藥的稽核標準得到統一。2007年，藥監局規定仿製藥應在五個方面與原研品牌藥保持一致：（1）活性成分；（2）給藥途徑；（3）劑型；（4）規格；（5）治療效果。
2012年至2018年，先後三次頒發檔案，要求對2007年10月1日前批准上市的化學藥品仿製藥口服固體制劑完成一致性評價，期限為2018年年底前。所涉及的仿製藥品品種為289個。
可見，中國這些年來一直致力於進行仿製藥質量和療效的評價，不斷細化評價方法、參比製劑、臨床試驗等方面內容，以提高仿製藥的治療。目前中國透過一致性評價（包括視同透過）的受理號已超過7000個，涉及藥品超過1000個。
但是，一致性評價要與原研藥做對比，由於原研藥的價格有差異，不同藥物的一致性評價成本也就不可能相同。但是可以看出，做一個一次性評價，至少需要數百萬元的投入。
一致性評價這個措施，增加了藥物的成本，但提高了仿製藥的質量。
▎仿製藥一致性評價標誌
數十家知名跨國藥企與中國仿製藥企，因藥品質量等問題，被停止集採中選資格
在製藥界，一個無法避免的話題，是藥品的集中帶量採購，簡稱集採。
當然，集採並不是中國的特色，在2024年，美國也開始了集採。所不同的是，美國集採的品種，主要是已經上市多年的藥物，而在中國，集採的不僅僅是仿製藥，還包括了剛上市不久的創新藥。
集採的一個目的，是把藥價打下來。在中國，這個效果是非常明顯的，多家藥品生產企業參與集採競標，其實也是在打價格戰。進入集採的藥物，價格都會腰斬，甚至膝斬。
資料表明，進入“4+7”集採之後，中標的原研藥和仿製藥日均費用分別減少了44.44%和79.00%，沒有進入集採的原研藥也感受到了壓力，日均費用減少了15.10%。【3】
但是打壓藥價，並非是唯一的目的。事實上，至少在中國，帶量集採希望達到三個目的：藥價低、藥效高、藥物的供應量充足。
為了保證藥效高，集採要求中選藥品必須透過一致性評價，確保與原研藥在質量和療效上一致。同時，有關部門還會加強全流程質量監管和抽檢頻次，對違法違規企業進行追責。
在中標品種的價格基礎上，會制定出醫保支付標準，從而引導醫療機構和患者形成合理的用藥習慣，從需求端來刺激藥品的生產，鼓勵藥企提供充足的藥物。
對於一些家底比較殷實的製藥企業，集採有助於他們本就想展開的價格戰，擠掉一些體量比較小的競爭者。但是，當經濟週期進入下行軌道，大家都面臨降本增效的時候，如果價格是最關鍵的指標，就不可避免會有“偷工減料”發生。
生產奧氮平片的印度瑞迪博士實驗室，其以“價格屠夫”著稱，以超低的價格打敗之前進入集採的國產仿製藥與原研藥，但其價低同時並沒有保證藥物質量，今年8月底，國家醫保局暫停了瑞迪博士實驗室參與國家集採的資質，而此前印度排名第一的太陽製藥也因仿藥質量問題，被中國取消集採中選資格。印度是全球最大的仿製藥生產國，但資料造假、管理粗放、成本壓縮等問題長期未能解決。
而據統計，包括韓國大熊製藥的注射用頭孢地嗪鈉、葛蘭素史克公司（GSK）度他雄胺膠囊、優時比公司的抗癲癇藥左乙拉西坦注射用濃溶液等，先後因藥物微生物汙染、質量問題等，被取消集採中選資格。
按理說，這些藥物都應該是經過一致性評價的，質量應該是有保證的。但普通人所不理解的是，藥物的質量監管是一個動態的過程，一致性評價也不應該是一個靜止的、一勞永逸的證書，如果後續的生產過程出了問題，證書就是一張廢紙。
所以，為了保證質量，一致性評價給藥品的成本，並不是一個固定的、封頂的成本，如果以打壓藥品的價格為主要目的，保證藥品的質量就是巨大的挑戰。如果既打壓了價格，又保證了質量，還要有充足的藥品供應，那就需要遙遙領先的智慧才能解決。
仿製藥並非中國特色。有資料顯示，2015 年美國市場上 89%的藥物是仿製藥，其中大部分來自印度。據《仿製藥的真相》一書披露：“為降低成本，在經理的授意下，公司的科學家們將高純度成分替換成低純度成分，以節約成本。”
可見，全世界都面臨這樣的問題：節約成本帶來的是藥物治療效果的降低，以及藥物的質量問題。
因為無法承受價格的壓力，一些進口原研藥放棄競標，甚至退出了中國市場。與此同時，在進口藥悄無聲息地消失的時候，一些中標的集採藥也消失了。
據媒體不完全統計，只有161種進口藥未在中國再註冊，其中不乏過去臨床常用的知名藥品。
這可能就是我們很難在醫院買到進口原研藥的原因之一了吧！
但是，進口藥的退出，對國產藥卻是一個機會。進口藥不等於創新藥，國產藥也不都是仿製藥，因為中國製藥水平的進步，中國也有走向世界的創新藥。
創新藥是能給製藥業帶來利潤的新質生產力，也是推動製藥發展的引擎。要讓仿製藥被老百姓認可，質量首先是關鍵，但創新藥的可持續性發展，才是不斷提高製藥水平的底層邏輯。
如果藥品的價格不能支撐創新藥的投入，甚至不能支撐一致性評價的投入，那麼，集採所能帶來的，確實也僅僅只是“便宜”。
如何持續激發國產創新藥的源源不斷湧現，如何讓製藥業健康發展，這關係到仿製藥的質量，更關係到製藥業的未來。
對於這個問題，大家似乎既都懂，但又都不明白。
1.Zhang C, Ding Y, Wu Z, Wang J, Wu X, Xie W. Does China's competitive generic substitution policy deliver equivalent clinical outcomes? A pilot study with two generic formulations of olanzepine. Front Pharmacol. 2023 Feb 22;14:1097600.
2.He J-H, et al. Physicians’ perceptions of generic drugs in China. Health Policy OPEN, Volume 3. 2022, 100067
3.Wang J, Yang Y, Xu L, et al. Impact of “4+7” volume-based drug procurement on the use of policy-related original and generic drugs: a natural experimental study in China. BMJ Open 2022;12:e054346. doi: 10.1136/bmjopen-2021-054346
