為化療藥物裝上導航系統提高靶向性是個歷史悠久的工程，從早期的各種奈米遞送技術、小分子偶聯藥物到近些年的ADC、PDC、和細胞遞送，都是為了讓六親不認的化療藥物儘可能多地在腫瘤組織釋放。這個龐大工程雖然也上市了一些藥物、包括一些重磅藥物，但總的來說沒有顯著提高化療的治療視窗。今天談一下靶向遞送這個總體策略的主要技術障礙。
無論你用什麼方法把毒素遞送到腫瘤組織，毒素必須在腫瘤停留足夠長時間以完成殺傷任務。但小分子毒素通常在組織擴散很快，分子量增加擴散速度放慢但進入細胞能力也下降。在腫瘤停留時間長只是必要條件，要想實現擴大治療視窗這個初心使命毒素還必須有較強旁觀者殺傷活性。這要求毒素一要能高效進出細胞連續作案、二要能在腫瘤組織間隙有效擴散。如果相對於擴散速度進入細胞速度太慢則毒素只是到腫瘤組織一遊後回到血液、不能完成有效殺傷；如果毒素進入細胞太快則會被毒素釋放細胞附近的少數細胞獨佔，殺傷面積也受到限制。
區域性釋放毒素理論上能增加釋放組織的藥物濃度，透過區域性給藥實現更大治療視窗已有臨床實踐、比如局麻藥物。局麻藥物有兩個重要特徵，一是通常會與血管加壓藥聯用以降低局麻藥的組織逃離。二是局麻藥一般代謝穩定性較差，軟藥的設計概念就是從這來的。藥物離開注射點後會被肝腎快速代謝消除，這是保證注射組織藥物暴露超過系統暴露的一個關鍵條件。
ADC毒素雖然可以在腫瘤區域性釋放，但ADC毒素的設計卻少有這兩個方面考慮。多數ADC毒素是作為小分子單藥使用的化療藥物，最佳化目標並不是為了實現最大區域性療效。極端情況如果系統消除速度遠遠慢於毒素逃離腫瘤組織速度，那麼即使ADC完全在腫瘤釋放毒素、毒素在腫瘤和血液的暴露水平也會很相近。這類似賺錢速度遠慢於花錢速度，區域性銀行卡雖然不斷有進賬但很快會進入流通領域。
這不僅是個理論可能。下圖是T-vc-MMAE ADC在接種HER2陽性N87腫瘤小鼠透過靜脈、皮下、瘤內三種給藥方式的遊離MMAE（這裡的free MMAE是指從ADC切割下的MMAE，而不是傳統意義上沒有與蛋白結合的MMAE）和偶聯MMAE的血液AUC，儘管瘤內給藥整體ADC腫瘤暴露高於血液、但毒素暴露兩個組織幾乎一樣。
更令人不安的是留在腫瘤內的毒素水平，這直接與療效相關。如下圖所示，雖然ADC瘤內給藥的偶聯MMAE暴露水平高於靜脈和皮下（定量是6倍於靜脈）、但遊離MMAE的AUC瘤內和靜脈給藥幾乎一樣，說明MMAE逃離腫瘤的速度很快。由此可以外推如果N87多表達6倍的HER2其實腫瘤MMAE暴露也未必增加，當然這裡又有內吞和水解效率的干擾了。這也與瘤內注射小分子化療藥物通常難以長期停留在腫瘤組織的經驗一致。
當然如果看絕對值腫瘤MMAE的水平還是遠高於血液（400倍），但這裡面可能有毒素在不同組織的蛋白結合率有差異、進入血液後被代謝消除等複雜因素的影響。小分子MMAE因為這些因素也會在腫瘤和一些正常組織蓄積，不代表真正起作用的非蛋白結合遊離MMAE水平腫瘤和血液濃度有顯著差異。
與毒素逃離釋放組織速度相關的另一個現象可能是ADC某些特有毒性如眼毒性，當然現在還沒有足夠資料解構這個毒性。眼睛是人體重點保護單位，有多層穿透障礙如blood–aqueous barrier (BAB)和Blood-retinal barrier (BRB)。眼睛粘液素含量很高，限制藥物分子的擴散。這些因素令藥物從系統進入眼睛困難重重，常用的眼藥水直接滴到眼睛裡生物利用度也就5-10%。反過來如果ADC透過某些機制能夠進到眼睛，那麼從眼睛內部釋放的毒素逃離眼睛難度也會較大，這可能是造成ADC獨特眼毒性的一個因素。ADC不僅能進入眼睛、還可以進到中樞，更能肆無忌憚地大規模進到正常細胞，該去的腫瘤微環境它倒是為難了。
因此如果一個毒素逃離腫瘤和系統清除動力學沒有按照腫瘤特異啟用前藥的要求最佳化，那麼無論用什麼遞送技術、靶向什麼靶點都難以對抗熵值最大這個熱力學宿命（即腫瘤與血液毒素濃度相同）。卡陪他濱是一個腫瘤特異啟用小分子前藥的成功典範、小鼠實驗中腫瘤富集明顯，但後來發現乳腺癌患者遊離活性藥物5-FU的AUC在腫瘤和血液沒區別。Vintafolide是個小分子版的Elahere、沒有Fc介導的非特異毒素釋放，但最後以失敗告終。另一類與ADC毒素釋放機制不同的PDC藥物（代表產品BT8009）早期資料還不錯，看看以後對照試驗的資料怎麼樣。偶聯核藥因為不需要啟用所以不算前藥、動力學要求完全不同，不在討論之列。
所以活性藥物從疾病組織逃逸太快和在迴圈系統滯留太久是所有偶聯前藥的公敵，毒素在腫瘤組織釋放不等於就一直在腫瘤待著。上午發到你工資卡的錢不一定下午還在，賣鹽的有時候也得喝淡湯。除了高水平抗原表達、高效內吞和降解，要實現腫瘤自由毒素AUC的提升還必須有一個全新的毒素最佳化程式。和局麻藥物類似，適合偶聯遞送的毒素應該在該起效的地方多停留、離開工作場所要快速自生自滅。
