2024年9月19日，拉斯克基金會在紐約宣佈，今年的 Lasker-DeBakey 臨床醫學研究獎將由三位科學家分享，以表彰他們發現GLP-1和開發基於 GLP-1 的藥物。三位獲獎者是來自馬薩諸塞州總醫院/哈佛大學的Joel Habener (哈貝納)、來自洛克菲勒大學的 Sveltana Mojsov (莫伊索夫)和來自丹麥的老牌製藥公司諾和諾德 Lotte Bjerre Knudsen（克努森）。過去五年中，GLP-1以及其藥物開發的研究多次獲得國際著名學術委員會/基金會的青睞。這些藥物以司美格魯肽為代表，除了用於2型糖尿病治療外，還正在、也將進一步推動全球範圍內肥胖症的治療。
2020 年，多倫多大學Daniel Drucker（德魯克）教授、哈佛大學哈貝納教授和哥本哈根大學Jens Holst (霍斯特)教授獲得Warren Alpert（沃倫·阿爾珀特）基金會的認可，表彰他們在發現胰高血糖素樣肽（包括GLP-1和GLP-2）以及對其功能探索的原創貢獻。30多年來，他們開創並引領著這個重要科研領域。其研究從細胞擴充套件到實驗動物到臨床轉化，最終開發出以這些短肽/激素為基礎的藥物，用於治療糖尿病和由於營養不良等因素造成的short bowel disease（短腸綜合症）。次年，這三位科學家因此獲得蓋爾德納國際獎（該基金會在加拿大。該獎每年10月在多倫多大學John Macleod 醫學大禮堂頒發）。2023 年，沃爾夫獎評獎委員會選擇了多倫多大學的德魯克教授（沃爾夫醫學獎通常每年只獎勵一位頂尖科學家）。2024年6月，唐獎（生技醫藥類）選擇了莫伊索夫、哈貝納和霍爾斯特。同時，評獎委員會對德魯克在馬薩諸塞州總醫院博士後期間及成立自己的實驗室後做出的貢獻給予了高度評價。
由以上五個基金會的獎項關注點，我們可以看出唐獎（生技醫藥類）和Lasker-DeBakey 臨床醫學研究獎關注的主要是GLP-1 受體 (GLP-1R) 激動劑，特別是諾和諾德公司的產品利拉魯肽 (Liraglutide or Victoza®) 和司美格魯肽 (Semaglutide or Ozempic®)。這些是目前市場火爆的治療糖尿病和肥胖症的藥物。而其它三個獎項的範圍要廣泛得多，包括但不限於糖尿病和肥胖症藥物開發。所表彰的內容除了 GLP-1 之外，還包括在研究腸道生長因子 GLP-2 功能的貢獻和相關藥物開發的貢獻。今年，Lasker-DeBak拉斯克基金會Basic Award（基礎研究獎）獲得者是德克薩斯州 UT 西南醫學中心的免疫學家陳志堅 (James Chen) 教授；表彰他發現了 cGAS 酶，該酶可以感知或識別自身和外來 DNA。陳教授當天在著名雜誌《JAMA》上線上發表了評述(1)。
拉斯克基金會宣佈頒獎訊息的同一天，獲獎者莫伊索夫和克努森也分別在《JAMA》上線上發表了評論/觀點。莫伊索夫評論的標題是《化學很重要——從假定的肽到糖尿病和肥胖的有效治療》（Chemistry Matters-From a Putative Peptide to Effective Treatments for Diabetes and Obesity: 2024 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award）(2)。克努森的評論標題是：《GLP-1治療肥胖——起源、歷史和進化》(GLP-1 for Treating Obesity-Origin, History, and Evolution: 2024 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award)(3)。
自然雜誌專欄記者Mariana Lenharo和美國西北大學心臟病學專家Hossein Ardehali分別在《自然》和《臨床研究雜誌(JCI) 》上發表了他們的線上評論(4, 5)。他們總結了基於GLP-1的藥物在糖尿病和肥胖症治療以及體重管理方面的醫學意義，並推測了該類藥物未來的潛在應用，包括治療心血管疾病、脂肪肝和抗炎等。重要的是，他們也評述了該領域其他頂尖科學家做出的貢獻，包括霍斯特，德魯克和 Richard DiMarchi（他在禮來公司擔任副總裁時，對藥物Byetta®的開發做過重要貢獻）。由此，Ardehali 教授也評論了John Eng（一位美籍華裔科學家）在研究蜥蜴肽 Exentin-4 方面做出的貢獻，導致其被開發成第一個用於治療2型糖尿病的GLP-1受體激動劑Byetta®，於2005年獲得 FDA 批准(6) 。值得一提的是，Exentin-4 cDNA 是由陳育慶博士後（現為Michigan 大學知名終身教授）在多倫多大學班廷貝斯特糖尿病研究所德魯克教授指導下於 1997 年從大蜥蜴中克隆出來的(7)。《科學》雜誌於9月19日發表了一篇短新聞，題為《拉斯克獎得主斯韋特蘭娜·莫伊索夫 (Svetlana Mojsov) 描述了長達一年的走出默默無聞的旅程》，引導讀者去閱讀特約撰稿人詹妮弗·庫津–弗蘭克爾 (Jennifer Couzin-Frankel) 2023 年發表的一篇專題報道(8)。這個報道的題目是: Sidelined (靠邊站)。報道講述1980年代莫伊索夫如何積極參與發現GLP-1。而她離開哈佛去了洛克菲勒大學後沒有繼續GLP-1的工作。2021年她聽到了蓋爾德納基金會宣佈的得獎內容，而名單中沒有她。她覺得應該站出來，追回屬於自己的成果和榮譽。此後，她的早年貢獻得到了學術界和學術期刊的承認（見表1）。
9月23日，德魯克教授在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了他的線上評論：Discovery of GLP-1-Based Drugs for the Treatment of Obesity（GLP-1類藥物用於治療肥胖症的發現過程）(9)。評論中，他首先高度評價了Bayliss和Starling 早在 1902 年就發現了腸道記憶體在著促胰島分泌的物質。這一發現早於Banting (班廷) 及其同事分離出胰島素以及利用分離到的胰島素治療 1 型糖尿病患童(10)。然後，他回顧了上世紀80年代初，哈貝納及其同事從魚和大鼠中分離到胰高血糖素的編碼基因，從而導致了胰高血糖素樣肽 1 (GLP-1) 和胰高血糖素樣肽 2 (GLP-2) 的識別和命名。肽類物質化學家（peptide chemist）莫伊索夫在進一步解析GLP-1活性分子方面的重要貢獻也得到了很好的描述。他高度評價了克努森及其同事在將GLP-1受體激動劑轉變為 2 型糖尿病的長效治療藥物以及最近將其成功地開發成減肥藥物所做出的堅持不懈的努力。在憧憬了GLP-1 藥物（單獨或與其他藥物聯合應用）對代謝性肝病、心腦血管疾病、帕金森病、阿爾茨海默病等患者的潛能後，他表示：“也許我們今天只是見證了腸道內分泌生物學和GLP-1藥物新時代的第一個波峰，創新浪潮尚未達到頂峰”。
Prashant Nair教授和Jeffrey Friedman教授 (瘦素髮現者) 分別在 Proc Natl Acad Sci USA 上發表了另外兩篇關於拉斯克基金會認可 GLP-1 研究的學術評論(11, 12) 。從事GLP-1研究的一些頂尖科學家（表1）能否很快或在不久的將來獲得諾貝爾獎基金會的認可，一直為大批實驗科學家、學者、教育工作者、肥胖相關代謝疾病患者，以及整個社會所關注。對GLP-1和GLP-2等腸道激素功能的持續探索，以及它們在健康和疾病中腸道微環境變化如何影響它們的產生、變構、分泌和降解，將進一步加深我們對人體生理學和病理生理學的理解，引領相關領域藥物開發的下一個浪潮。
還要指出的是，多倫多大學生理學系的榮休教授Patricia Brubaker（帕特里夏·布魯貝克）是德魯克教授的長期合作者之一。他們從八十年代後期開始，共同發表了40多篇學術論文。1989年他們在Proc Natl Acad Sci USA上發表的論文首次證明GLP-1是透過第二信使cAMP發揮作用的，為找出GLP-1受體，研究其功能，開發GLP-1受體激動劑打下了堅實的理論基礎(13)。華裔科學家王慶華教授上世紀八十年代末在多倫多兒童醫院（Children Hospital）完成了博士後學習（導師是加拿大科學院院士王玉田教授和擔任過美國生理學雜誌內分泌和代謝分冊主編的Amira Klip教授）。他看中GLP-1的科研前景。在獲得加拿大健康研究院的資助後，王博士加入布魯貝克教授團隊工作了兩年，旋即獲得多倫多大學生理學系助理教授職位。王慶華教授的工作曾獲加拿大健康研究院、加拿大糖尿病學會、美國一型糖尿病研究基金會、班廷貝斯特糖尿病中心的長期支援，成績斐然。王教授10餘年前受聘到上海第一醫科大學/復旦大學華山醫院發展。他主持自主開發的GLP-1 受體激動劑新藥蘇帕魯肽即將獲批上市(14, 15)。文章後面是作者和本文中提及的兩位華裔科學家王慶華教授和陳育慶教授今年7月在貴陽參加北美華人生命科學家年會時的合影。
合影從左到右：陳育慶（Y. Eugene Chen）、金天如（Tianru Jin）、王慶華（Qinghua Wang）。2024年7月29日於貴陽
作者簡介：
金天如，哲學博士，多倫多大學班廷貝斯特糖尿病研究中心研究員，生理學系教授。Banting and Best Diabetes Centre, Temerty Faculty of Medicine, University of Toronto. Tianru Jin, PhD. Rm. 10-354, Toronto Medical Discovery Tower, MaRS, 101 College St., Toronto, Ontario, Canada, M5G 1L7. [email protected]。作者於1993年-1996年在德魯克教授實驗室從事博士後研究，期間發表了6篇學術論文。
參考文獻：
1. Chen ZJ. Discovery of cGAS as a DNA-Sensing Enzyme That Triggers Inflammation: 2024 Albert Lasker Basic Medical Research Award. Jama 2024.
2. Mojsov S. Chemistry Matters-From a Putative Peptide to Effective Treatments for Diabetes and Obesity: 2024 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award. Jama 2024.
3. Knudsen LB. GLP-1 for Treating Obesity-Origin, History, and Evolution: 2024 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award. Jama 2024.
4. Lenharo M. Obesity-drug pioneers win prestigious Lasker Award for medical science. Nature 2024.
5. Ardehali H. Joel Habener, Svetlana Mojsov, and Lotte Bjerre Knudsen awarded Lasker prize for pioneering work on GLP-1. J Clin Invest 2024.
6. Eng J, Kleinman WA, Singh L, Singh G, Raufman JP. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J Biol Chem 1992;267:7402-7405.
7. Chen YE, Drucker DJ. Tissue-specific expression of unique mRNAs that encode proglucagon-derived peptides or exendin 4 in the lizard. J Biol Chem 1997;272:4108-4115.
8. Couzin-Frankel J. Sidelined. Science 2023;381:1274-1277.
9. Drucker DJ. Discovery of GLP-1-Based Drugs for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2024.
10. Feng JN, Jin T. Hepatic function of glucagon-like peptide-1 and its based diabetes drugs. Medical Review 2024;4:312-325.
11. Nair P. QnAs with Svetlana Mojsov, Joel Habener, and Lotte Bjerre Knudsen: Winners of the 2024 Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award. Proc Natl Acad Sci U S A 2024;121:e2416868121.
12. Friedman JM. The discovery and development of GLP-1 based drugs that have revolutionized the treatment of obesity. Proc Natl Acad Sci U S A 2024;121:e2415550121.
13. Drucker DJ, Brubaker PL. Proglucagon gene expression is regulated by a cyclic AMP-dependent pathway in rat intestine. Proc Natl Acad Sci U S A 1989;86:3953-3957.
14. Cui Q, Liao Y, Jiang Y, Huang X, Tao W, Zhou Q, Shao A, et al. Novel GLP-1 analog supaglutide improves glucose homeostasis in diabetic monkeys. J Endocrinol 2021;248:145-154.
15. Liao Y, Ma A, Wang Z, Zhou Y, Liu L, Zhang N, Zhang L, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of supaglutide in rats and monkeys. Eur J Pharm Sci 2022;175:106218.
《北美華人健康》，是加拿大正式註冊的非盈利機構（Centre for New Immigrant Wellbeing， CNIW），主要功能板塊包括：社群服務教育、國際醫學科研與教學交流、及醫學科普。北美華人健康致力於發表優質的醫學科普文章，幫公眾提升對健康知識的認知。除科普編輯部，北美華人健康還擁有一支強大的專家團隊：由幾十位來自加拿大、美國及中國知名大學或醫療機構教授及醫學科研人員組成的健康專家隊伍，對平臺發表的科普內容進行審閱，保障文章的質量和資料的真實性。官方網站為：www.cniw.org。投稿請傳送到：[email protected]。
關注我們獲得更多內容