ADA大會正式落下了帷幕，但減肥藥的大亂鬥卻始終沒有結束。而如今除了臨床資料之外，減肥藥的內卷也卷出了更多的維度。
增肌，安全性，長效性，這些都是需要對比的因素。而這次三家MNC——禮來，諾和諾德和安進皆披露了自身最新的PPT，這其中有非常多重要的關鍵資訊，值得我們去一一關注。本文希望能對這些資訊儘量梳理清楚，給讀者帶來清晰的思路。
01
禮來
禮來在本次ADA大會上有著精彩絕倫的表現。它帶給投資者們的第一個驚喜是它的減重同時增肌的藥物——bimagrumab，這也是目前減重藥物向多維度內卷的重要體現。關於bimagrumab的靶點受體actRII其實是有所爭議的，因為bimagrumab的親和力是對B亞型受體更強，對A亞型受體更弱，但也有企業在臨床前研究中做出了對A亞型受體更強的結論，目前在這個地方出現了機制上的分歧。
而解決分歧的方法，便是用臨床試驗來驗證這一切，這次禮來，則完美實現了驗證。所謂的驗證，自然不止是能夠在單藥上實現肌肉的增加，而是在和司美格魯肽聯用之上，能夠實現肌肉的幾乎不減少甚至增加。從而解決司美格魯肽掉肌肉的問題。
根據臨床IIb期BELIEVE試驗的資料：72周的治療之後，Bimagrumab+司美格魯肽組合減重22.1%，顯著高於Bimagrumab（30mg/kg）單藥10.8%和司美格魯肽（2.4mg）單藥15.7%；而在減脂增肌效果上，Bimagrumab+司美格魯肽組合治療肥胖或超重患者，體重下降的92.8%來自脂肪，顯著高於司美格魯肽單藥的71.8%；而在bimagrumab的單藥組上，Bimagrumab減重100%來自減脂，且瘦體重增加2.5%。
目前bimagrumab的意義是非常巨大的，它這不僅是自我上走出了非常重要的一步，也為未來減脂增肌領域的資料對比建立了一個基礎的參照系。有了first in class，未來進行資料對比只要和first in class第一時間進行比較就好。
舉個例子，SRRK公司的apitegrumab在幾天之前出了減重增肌的資料，與替西帕肽聯用，減重構成比為85%脂肪/15%瘦體重，顯著優於單藥組（70%脂肪/30%瘦體重）。
這樣對比來看，還是bimagrumab的效果略勝一籌。當然，這只是療效上的比較，apitegrumab主打的優點是安全性，不久還要進行安全性上的比較。
除此之外，奧格列龍和retatrutide也在禮來的PPT裡有比較重的份額。
奧格列龍是糖尿病的三期臨床結果已經發在了新英格蘭醫學雜誌上，此外，肥胖的三期臨床還在進行，試驗設計如圖所示（4周爬一次劑量，直到達到目標劑量），且頂線結果將會於2025年三季度讀出。
retatrutide比較有意思的是triumph-4試驗，用於膝骨關節炎適應症上。
此外，禮來還有一顆新星值得關注：它的amylin管線——eloralintide。它的佈局意味著禮來的減重矩陣又完善了一塊拼圖，目前的佈局已經相當全面。其一期臨床試驗的結果如圖所示，在第4個劑量組中，12周減重達到了11.3%，不過這也只是amylin自身單藥的結果，未來大機率要走的是聯用路線，常見不良反應包括嘔吐、腹瀉、食慾不振、噁心等。
諾和諾德走的是複方製劑和雙靶點路線，就看禮來的eloralintide怎麼用了。
02
諾和諾德
諾和諾德近日召開了研發日活動。
首先要提的是cagrisema，它的第一個三期臨床試驗——REDEFINE1已經披露了資料，在半年之前，資料方面，第68周2.4mg劑量組減重達到22.7%，達到25%體重減少的患者比例為40%左右。
但是安全性問題一直是廣大投資者們擔心的點，在CagriSema的REDEFINE-1研究中，接受CagriSema 2.4mg/kg劑量治療的患者比例只有57.3%，而替爾泊肽的SURMOUNT-1研究和司美格魯肽的STEP-1研究這一項資料分別為84.9%、89.6%。不過對比司美格魯肽的不良反應上，二者的差別又似乎沒有那麼大，也就是噁心的不良反應高了十個點左右。此外，不良反應導致停藥的比率來看，cagrisema組達到6%，而司美和安慰劑組相似，都在3.6%左右。嚴重事件來看，cagrisema也顯得略高，達到了9.8%，而司美格魯肽僅有5%。
其實目前的療效來看，Cagrisema的REDEFINE-4臨床試驗結果還是比較值得讓人擔心的，因為它要頭對頭與替爾泊肽進行比較，而目前Cagrisema並沒有出現顯著優於替爾泊肽的療效，反而出現令人較為擔憂的安全性。
除此之外，Cageisema也在進行著其它的探索，例如在REDEFINE-9中探索更低劑量的給藥——1和1.7mg，在REDEFINE-11中探索進一步減重潛力。
總體來說，該藥物還是處於有待觀察的狀態，不是說療效不夠好，而是對於一個新生管線來說不夠具有價效比，犧牲掉了很重要的安全性。
此外，就是amycretin了——Amylin/GLP-1雙靶點抑制劑。療效方面，在60mg組的amucretin中，它在36周減重效果達到了24.3%。retatrutide這個數字為48周24.2%，目前來看二者的療效沒有太明顯的差異。安全性方面倒是非常不錯，60mg組，僅僅噁心的發生率高於安慰劑組。
該藥物目前也在籌備多項三期臨床的階段。
除此之外，諾和諾德也提到了它數項早期管線資產。下半年將要讀出它的三靶點激動劑的一期資料了——激動GLP-1×GIP×amylin的三靶點激動劑。除此之外，明年將會啟動聯邦制藥的UBT251和小分子激動劑LX9851的臨床。
總體來說，目前諾和諾德的佈局有它的差異化所在，和禮來的競爭還是處於一個差異化狀態，依然在amylin靶點上下重注。Cagrisema目前的安全性問題，似乎在Amycretin上顯得稍微好一些，接下來就看提到的心率問題，在之後臨床上的表現了。
03
安進
安進的AMG133也是老生常談的話題了，它的主要賣點在於它的長期給藥，可以一個月給藥一次。但是減重方面，最高劑量組在52周時，減重百分比仍然沒有突破20%（19.9%）。目前安進的看點在於正在準備兩步走的劑量遞增，因為此前直接上420mg的話，噁心嘔吐副作用過大，會導致患者依從性不好。
目前的方案是，先21mg，兩週後遞增到70mg，試驗開始四周後遞增到350mg。這樣的方案大大降低了患者嘔吐的比率。從420mg的85%左右，降到了最後不到30%。而後面的三期臨床，也將會按照兩步劑量遞增的方案去走。
雖然說目前AMG133由於其減重的百分比療效不算很好，已經快被投資者“打入冷宮”，但是該藥在給藥頻次上畢竟是有優勢的，目前也在安全性上有了更好的設計，就看三期臨床能不能翻盤了。
而安進總體來說，它們做減重領域更像是一種“賭”的形式，賭GIP拮抗一定比激動更好，從他們研究的機制來延展出了AMG133這條管線，但目前來看似乎賭的不算很成功。而未來，如果安進要在減重領域繼續佈局，不排除有BD管線的可能性，且大機率會沿著自己的方向，找到信達新一代的減重三靶點管線。
結語
總體來說，目前的減重藥物領域的內卷，就是呈現越來越多元化的趨勢，療效不再是唯一衡量藥物優劣的金標準，安全性、給藥便捷性、長效性以及小分子等領域都是未來內卷的焦點，這點從諾和諾德的早期資產就可以看出，卷得非常多元化。
而目前國內的BD最為出眾的自然是聯邦制藥的這筆三靶點BD，但是它主要是因為療效優勢。未來國內國外非常有可能走出來的，仍然是增肌減脂方向的管線，國外方面，SRRK的SRK-439是非常值得關注的管線，它夠新，是在apitegrumab上迭代出來的，親和力要高很多。此外，它們由於作用於上游靶點，安全性是有保障的。
國內方面，禮來和來凱的合作仍然在繼續，來凱今天股價大漲，也是因為LAE102釋出了初步臨床資料，投資者對該藥寄予了非常高的期待。最後BD的可能性仍然很高。