先前的研究表明，急性心肌梗死或心臟病發作後心髒損傷的嚴重程度因一天中的時間而異，早晨發作會導致更嚴重的損傷和更糟糕的結果。然而，這些變化背後的原因尚不清楚。
在一項新的研究中，來自德克薩斯大學健康科學中心的研究人員發現了心臟病發作嚴重程度因時間而異的分子機制，這可能為開發與自然晝夜節律一致的創新治療鋪平了道路。相關研究結果發表在《Nature》雜誌上。
論文共同通訊作者、德克薩斯大學健康科學中心醫學院麻醉學、重症監護和疼痛醫學系主任兼教授Holger Eltzschig博士說：“如果你早上心臟病發作，你更有可能出現致命的心律失常、心力衰竭，也更有可能死於這種疾病。我們問的問題是‘為什麼？’”
研究人員發現，BMAL1和HIF2A這兩種蛋白質之間的相互作用是心臟病發作後心髒損傷嚴重程度存在時間差異的關鍵因素。BMAL1是一種核心晝夜節律蛋白，負責調節睡眠-覺醒週期、代謝和激素釋放等生物過程。HIF2A透過刺激紅細胞生成、促進新血管生長和提高細胞在低氧條件下的存活率，幫助身體適應缺氧——低氧水平。當流向心臟的血液被阻斷，心肌開始因缺氧而死亡時，就會觸發心臟病發作。
研究人員採用了多種實驗方法來驗證BMAL1和HIF2A之間的相互作用及其對心肌損傷的影響：
1. 動物模型實驗：使用小鼠模型，透過左冠狀動脈結紮誘導心肌缺血再灌注損傷（IRI），在不同時間點（ZT2、ZT8、ZT14和ZT20）評估心肌損傷和心臟功能。
2. 基因敲除實驗：生成心肌細胞特異性Bmal1和Hif2a敲除小鼠，評估其在心肌IRI後的心臟損傷和功能變化。
3. 分子生物學實驗：利用免疫共沉澱（Co-IP）、表面等離子共振（SPR）和電泳遷移率變化分析（EMSA）等技術，驗證BMAL1和HIF2A之間的相互作用及其對DNA的結合能力。
4. 藥物干預實驗：使用小檗鹼（Nobiletin，NOB）和重組AREG蛋白，評估其對心肌損傷的保護作用。
研究發現，BMAL1和HIF2A在低氧條件下形成異源二聚體，直接調控AREG基因的表達。AREG是一種表皮生長因子家族成員，對心肌保護具有重要作用。此外，BMAL1的轉錄活性在ZT8（相當於清晨）達到峰值，此時心肌損傷程度最低。而在ZT20（相當於夜間），BMAL1的活性最低，心肌損傷最為嚴重。
該研究還表明，蛋白質BMAL1和HIF2A靶向一個特定的基因，即編碼雙調蛋白（amphiregulin, AREG）的基因，該基因在全天調節心臟損傷程度方面起著至關重要的作用。透過用藥物靶向BMAL1和HIF2A-AREG通路，研究人員發現AREG的表達呈現出明顯的晝夜節律，其在ZT8時的表達量是ZT20時的5倍以上。這種節律性表達與BMAL1/HIF2A複合物的活性密切相關。並且，在ZT20時給予AREG蛋白或NOB治療，能夠顯著減輕心肌損傷，改善心臟功能。特別是NOB，透過增強BMAL1的活性，顯著提高了心肌的耐缺氧能力。
Holger Eltzschig博士強調：“這一發現透過考慮給藥時間為治療心臟病發作開闢了新的途徑。我們的研究結果強調了在特定時間使用針對這些蛋白質的靶向藥物來減輕心臟病發作嚴重程度的潛力。同樣，接受心臟手術的患者在手術前服用缺氧誘導因子啟用劑vadadustat等藥物可能會從中受益。”
透過使用高解析度低溫電鏡，研究人員能夠揭示BMAL1和HIF2A之間的詳細結構相互作用，以支援未來針對BMAL1-HIF2A複合物的藥物開發。這項研究提供了它們複雜形成的第一個直接分子證據，並提供了可能指導新治療策略開發的關鍵見解。
這項研究不僅揭示了心肌損傷的晝夜節律機制，還為未來個性化醫療提供了新的思路，即根據患者的具體生物鐘時間來最佳化治療方案，從而提高治療效果並減少副作用。這一發現有望改變我們對心臟病治療的傳統認知，開啟一個與生物節律同步的治療新時代。
參考資料：
Wei Ruan et al, BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08898-z.
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