【空對空的討論,容易但意義不大。對一個幾百億總經費旗下的具體專案舉例討論,可能有助於更清楚地總結經驗教訓。
全世界所有正常的科學評審,都必定鼓勵科學批評。從課題組內部每週週會,到各種層面的學術報告會、雜誌審稿、研究經費評審,不是互相心理按摩的場景,而必定是以科學批評為主討論。經得起批評的,才能前進。
一個只瓜分經費、不允許科學批評的專家組,一定不是為國家、為科學服務的專家組。
腦計劃前一期專家組內壓制科學批評,是其失敗的原因之一。
以下用對猴腦研究過分劃撥經費的批評舉例說明。
適量經費投入猴研究,對中國目前是合理的;大量經費投入猴研究,是違反基本規則、(包含不懂裝懂成分的)不負責任的浪費】
所謂外國不能研究猴,中國有優勢,並不準確。現代科學研究猴,本來就是國外開始、迄今也是國外多於國內。外國有關猴研究的問題不外兩點:一是倫理問題,而是經費問題。
倫理上,猴、猴腦都是可以研究的。國外研究人和人腦都可以,而且比中國還多。在適當的倫理審查之後,猴和猴腦研究也可以進行。讓活著的猴受行為的虐待是外國干涉比較多的,但猴腦基因測序、猴腦連結組都是用去世的猴腦,不存在外國倫理審查更嚴的問題。如果說國外不讓做猴腦基因測序或連結組,是不對的,恐怕是為了要中國多投經費而編織的虛假理由。
經費上,中國的科研經費確實近二十年增加很多,但是中國的生物醫學研究經費仍然不到美國的十分之一。中國並非最富的國家,今天還沒到中國應該以錢多作為研究優勢的時候。
全世界科研經費管理的基本原則
科研經費管理,在大多數國家都有基本規則,那就是:管理國家專案經費的人,不能參與決定國家專案是否給自己單位的人。
猴腦經費管理混亂的根本原因,在體制上故意違反了這一基本原則。
在專家遴選方面,最基本的要求是選拔已經做過、有經驗而且經驗豐富的專家。猴腦經費管理混亂的第二個問題是違反了遴選專家的基本要求,故意讓不懂、沒做過的人領銜上億的經費。原因是他是專家組領頭人的學生、同單位研究員。
在經費使用上,國家經費應該是儘可能價廉物美,而不是繞過其他單位,找宣傳聲音大的企業。這種做法說明經費掌控者不是為國家、不是為科學的質量,而是把掌控經費的權力置於國家和科學之上。
中國投入猴腦研究的經費
國家腦計劃和中國科學院上海神經科學研究所。
國家腦計劃,在蒲慕明獨斷專行的情況下,強行定向、非競爭、由專家組內部(不對外公開)指定大量經費用於猴腦。具體由他自己實際掌握的單位、包括他自己的學生領銜大量經費。
克隆猴
體細胞核移植,是1950年代美國科學家Briggs和King兩人發明,經過英國科學家放大。當時都是做兩棲類動物,主要是研究發育生物學。但克隆的結果,容易被一般人覺得神奇,很快進入大眾傳播領域。
實際上,技術很簡單,靠的是耐心細緻,並無神奇的高科技。
1990年代後期,英國科學家用羊做體細胞核移植,再次引起轟動和幻想。
體細胞核移植是有意義的,但其作用被誇大。特別是說生物醫藥的意義,大多數誇大其詞的作用都沒有實現。究其原因,是科學幻想不等於科學實際。不是做不到,而是其實用處有限。
中國科學院神經科學研究所,從國內其他單位挖了年輕科學家,進行特殊支援。
如果在一定範圍內,支援相當於幾個(不到五個)課題組的資源用於支援克隆猴,是有意義的。但是,如果太多資源就過分。
實際上,克隆猴成功之後,神經所並不知道其應用意義。
神經所首先號稱以後可以用克隆猴做藥物檢驗。問題是,大多數藥物並不需要用猴做檢驗,只有少數藥物需要。
對於藥物檢驗來說,克隆猴比一般非克隆猴的優點是:克隆猴的基因背景單一,得到的結果容易比較整齊。但是,人並非克隆動物,人群的基因並非單一背景。如果用猴檢驗藥物是因為猴接近人,那麼為什麼要用基因背景單一的猴模擬人群?所以,繼續用非克隆猴檢驗藥物,可能比用克隆猴檢驗藥物更合理。用克隆猴只是有利於藥企得到漂亮資料,而檢驗藥物目的不是資料漂亮,能夠幫助我們增強信心確信藥物在人的效果,而不是確信可以治療特定基因背景的猴。
因此,看不出藥物檢驗會普遍用克隆猴替代非克隆猴。不排除少數情況下需要克隆猴,但需要人們探索,哪些用克隆猴更好,這個問題並沒有現成的、明顯的答案。事實上,神經所也沒有給出這個答案。
迄今全世界沒一個國家的藥監局提出需要克隆猴做藥物試驗。迄今全世界沒一個藥企提出必需用克隆猴,不能用非克隆猴。
不能否定克隆猴的意義,也不能誇大。可以做,但繼續探索、確定其意義。
敲除猴基因
敲除猴基因、修飾猴基因,透過操作猴的基因研究一些疾病或生物學過程,有一定意義,但也需要選擇,而不是隨隨便便。
這是國外發明TALEN和CRISPR-CAS9等技術後,國內沿用到猴。並非神經所的發明,國內也不是神經所首創。
對研究來說,有很多動物,從果蠅、小鼠、大鼠到猴、人。猴的作用是橋樑。如果在小動物研究了一個基因,但人裡面難以研究或者還沒研究,那麼可以研究猴的這一基因。如果人裡面發現某個基因重要,但無法研究小動物的這一基因(例如人的高階功能,小動物沒有),也可以研究猴的同一基因。但是如果一個基因在小動物和人都研究了,一般來說再研究猴的同一基因就意義很小。
我自己和北大同事就聯合昆明動物所的研究員在猴做過兩三個基因的敲除。在這個過程中,最難的是選基因。事實上,即便我研究基因幾十年連續不斷,也覺得非常難以把握,所以很擔心浪費資源。我們把一個基因(腦內合成五羥色胺的酶)從小鼠、大鼠和猴都敲除,發現一個一致的表型(社會交往障礙,Liu et al Neuron 2023)(這個基因我們做了多年,但去年年初才發表)。但我們如履薄冰、膽戰心驚,生怕自己浪費了資源,不敢隨便敲一個基因。我們研究的這個基因,在人裡面還沒發現基因突變,所以我們就做了猴。
我與蒲慕明在一個神經科學的電子郵件群(大約十幾位科學家)有過辯論。當時,他們敲除猴的Bmal基因,也有記者招待會,我聽聞後指出這是浪費。Bmal基因在小動物和人都研究過了,再研究猴的Bmal就沒有意義。但蒲慕明在群裡告訴大家是我錯了,他們還發現了猴裡面Bmal突變有疾病,而且是小動物和人都沒有發現的。我指出,你們研究人和小動物都沒有的疾病,是專門對猴的健康感興趣?蒲慕明堅持不認錯,不過他們好像後來並沒有發表Bmal基因突變猴有什麼猴特異疾病的文章。
蒲慕明在腦計劃,安排神經所的一位研究員領銜,計劃敲除猴的六、七十種基因,說是與疾病相關。我當時指出,如果這麼容易挑出這麼多基因,我早就做了。實際上,那些基因多半說不清楚。需要仔細討論、挑選。但蒲慕明打斷我的發言,沒有允許對任何一個基因進行討論,是否應該用國家大量經費進行敲除這些基因。因為我提過意見,有關管理部門和蒲慕明領導的腦計劃,後來不要我開會,不讓有意見的人知道後面的情況。
猴腦單細胞測序
蒲慕明讓腦計劃投入不少經費用於猴腦單細胞測序。
國外為什麼還沒有大量投入猴腦單細胞測序?
蒲慕明一輩子做電生理,分子生物學只作為簡單的工具性使用,對分子生物學只知道皮毛。
他不遵循測序的基本原則:需要透過先在簡單生物鍛鍊技術、改進技術,等到足夠快、足夠便宜之後再做大動物。
不僅不懂,又不問。特別是不問懂專門學過分子生物學的、長期做分子生物學的。
因為他的欠缺,他已經犯過明顯錯誤。神經所楊輝搶付向東課題,其實同時研究結果搞錯了,有個基本的錯誤,很早就被很多懂分子生物學的人看出來了。但蒲慕明因為神經所都是電生理為主,文章很多,而可應用的成果很少。有個分子生物學的楊輝能做應用,就成了蒲慕明的掌上明珠。結果,後來楊輝也再發表文章等於承認前面文章錯了。而據說,楊輝把錯誤歸於前面文章的第一作者。第一作者此前已被任命為神經所研究員。如果按1990或2000年代的蒲慕明,就應該會開除這位了。但2020年代,就不一樣了。
不僅蒲慕明不懂,而且神經所也基本不懂(懂的人被他靠邊站了)。蒲慕明堅持要做猴腦測序,要給錢。他故意撇開北京在腦計劃的副領頭人謝曉亮(以及其他如湯富酬等)做單細胞測序的大專家,讓神經所一位從未做過猴、從未做過測序、從未做過分子生物學的李澄宇來主持猴腦單細胞測序。具體工作,是外包給企業,選企業只聽媒體的,不知道國內有很多更加價廉物美的企業。
有專家不用,因為那是其他單位的。有非盈利單位不用,因為那是北京的。有專家不問,因為那不是自己的學生。用自己的沒學過也沒做過測序的學生主持大量經費的專案,經費給外包的企業。這種做法,是為科學,還是為掌握、使用經費?成年人恐怕都心中自有答案。
猴腦連線組
國外也有人做腦的連結組,而且是久經考驗的專家。
例如,他們做哺乳類腦中一個立方毫米級的電子顯微鏡重構。因為開始的時候技術有限,只能先做小規模的,隨著技術提高再擴大。也有人做果蠅的全腦,原因也是體積小。
蒲的學生,提出在猴腦視覺皮層,十個點注射病毒,依靠它們做連結。我當場指出這是開玩笑。在果蠅腦注射十個點也沒有意義,太少。蒲的學生回答那就一百個點。顯然,蒲和學生都沒有仔細思考慎重決定。然後就不允許我繼續問。專案就在基本問題都沒有得到回答、研究者對基本問題根本沒有想好的情況下,就往前推。後來也是一樣,誰提過問題,誰就不能參與評審。
不允許科學批評的專案,是科學專案嗎?
如果專家組都是一人分一份羹,不允許討論科學,那麼這是科學專案嗎?
今後接管腦計劃的科學家,只要有良心,就會對前幾年腦計劃經費的去向大吃一驚。
不用驚訝的是,凡是拿了前幾年經費的腦計劃專家組,和管理前幾年腦計劃經費的管理人員,沒有一個敢讓科學界看前面的清單,雖然沒有一個專案會得諾獎、或者其他科學原因有任何保密價值。
需要保守的,是“管理無序、自私有法”的秘密。
專家組有沒有責任
有趣的是,據通常可靠的直接訊息來源,蒲慕明現在也說:腦計劃做的不好。
那麼,第一責任人是誰?
如果領頭人上樑不正,專家組多數不也就仿效,再“同仇敵愾”排除不參與分一羹的人,必然結果是什麼?
我一直沒有批評專家組,因為領頭的蒲慕明既是年齡最大、地位最高,也是在國外待的時間最長,所以批評集中於他。
但是,專家組其他成員,自己知道自己有沒有堅持原則。對不願意違反原則的人,專家組成員自己知道自己有沒有落井下石。當某些人,放棄了科學家基本做人準則,當面不討論、公開不討論,只在背後、在暗地做卑鄙動作的時候,每一個人是支援參與這類行為、還是堅持正義、堅守底線,也是自己都知道的。
人人都應該自問(現在、臨死前):
良心。