經導管主動脈瓣置換術（TAVR）和外科主動脈瓣置換術（SAVR）已經改變了主動脈瓣狹窄患者的治療格局。EARLY TAVR、AVATAR和RECOVERY等最新研究顯示，即使在無症狀人群中，這些方法亦展現出應用前景。然而，在延緩鈣化進展的藥物治療領域進展有限，大量患者在等待手術指徵的數年間，缺乏有效延緩疾病進展的干預措施。
近期發表於Circulation雜誌的一項II期研究資料顯示，新型鄰氨基苯甲酸衍生物Ataciguat或可安全延緩瓣膜鈣化進展，為纖維鈣化性主動脈瓣狹窄患者延遲介入治療時間提供可能。
Ataciguat屬於可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）啟用劑類藥物，透過與受體酶氧化型sGC結合，恢復一氧化氮訊號通路。該研究的主要作者Jordan Miller博士表示，Ataciguat與受體結合後，可抑制驅動瓣膜鈣化的分子級聯反應，最終延緩瓣膜鈣質沉積及瓣膜狹窄程序。
該II期研究共納入33例輕/中度纖維鈣化性主動脈瓣狹窄患者，隨機分配接受Ataciguat或安慰劑治療。
治療6個月後，與安慰劑組相比，Ataciguat組主動脈瓣鈣化進展減少69.8%，差異接近統計學顯著（P=0.051）。此外，安慰劑組患者基線至6個月時主動脈瓣鈣化顯著進展（P<0.01），而Ataciguat組無顯著進展（P=0.12）。計算機斷層掃描（CT）分析顯示，與女性相比，該藥物在男性患者中獲益更大。
與安慰劑組相比，接受Ataciguat治療患者報告的心臟功能更好，左心室質量指數（LVMI）增加較少，左心室收縮功能下降也較少。
圖1 研究結果
Ataciguat的安全性良好，不良事件發生率與安慰劑相當，I期研究中無受試者因不良反應停藥，既往研究亦未發現令人擔憂的安全隱患。雖然理論上長期使用Ataciguat可能存在骨硬化風險，但目前動物實驗尚未出現相關擔憂。
儘管現階段資料尚屬早期，但Jordan Miller博士認為，Ataciguat未來或可成為多數確診主動脈瓣狹窄患者（包括二葉式主動脈瓣和三葉式主動脈瓣）的新治療選擇。Jordan Miller博士指出，Ataciguat雖可能與華法林存在顯著相互作用，但隨著新型抗栓藥物的出現，預計受影響的人群相對較少。
來自範德比爾特大學醫學中心的Brian Lindman博士表示，目前在延緩早期主動脈瓣狹窄進展以延遲手術治療時間方面尚存在未滿足的臨床需求，部分患者或可避免瓣膜置換，年輕患者亦可減少多次手術的風險。在尚無有效藥物治療的現狀下，這些充滿前景的臨床前及早期臨床研究資料令人振奮。Lindman博士還強調，雖然Ataciguat展現出良好的耐受性及延緩鈣化的作用，但鑑於目前研究樣本量較小且隨訪時間較短，仍需持審慎態度。
Jordan Miller博士透露，Ataciguat的III期臨床試驗正在進行中，這項II期研究結果為開展多中心III期研究奠定了基礎。衷心期盼該試驗能夠取得突破，成為治療此類疾病患者的“first-in-class”療法。
來源：
[1]Yael L. Maxwell. Ataciguat Shows Potential for Curbing Progression of Aortic Stenosis. TctMD. February 27, 2025.
[2]Zhang B, Enriquez-Sarano M, Schaff H, et al. Reactivation of oxidized soluble guanylate cyclase as a novel treatment strategy to slow progression of calcific aortic valve stenosis. Circulation. 2025;Epub ahead of print.