專訪4CMedical戰略顧問JCSun：壁壘高築、巨頭加碼的TMVR賽道，4C憑什麼逆勢突圍？

3月初，一筆大額融資轟動了整個醫療器械行業。經導管二尖瓣置換（TMVR）領域的創新企業——美國4C Medical完成總額1.75億美元的D輪融資，波士頓科學和HHF賦遠投資作為唯二的新投資人聯合投資，現有股東亦持續加碼，是器械領域罕見的超大額融資事件。

自成立以來，4C Medical便因其在TMVR領域的大膽創新而頗受關注，但也受到諸多質疑。此次波科的注資，無疑是對4C Medical原創創新的堅定看好。

4C Medical所深耕的TMVR賽道，堪稱全球醫療器械的一大“修羅場”，臨床需求巨大、痛點明確，但壁壘高築、難度之高使不少械企望而卻步。即使雅培、美敦力、愛德華等巨頭加碼，數十家企業前赴後繼，目前也尚無一款產品獲批FDA。在此情況下，4C Medical卻開闢出了一條沒有跟隨者的差異化創新路線，其勇氣和底氣何在？

近日，動脈網有幸對4C Medical的戰略顧問JC Sun進行獨家專訪，探究4C Medical的創新思路與產品技術。

4C Medical 戰略顧問JC Sun

JC Sun，PhD MBA，上海交大學士、碩士，後赴美國獲PhD及MBA。JC在醫療創新商業化和資本化方面經驗豐富，在醫療科技領域擁有20多項專利，並領導過新產品在美國、歐洲和亞洲的上市；他曾作為核心團隊成員，在瑞士參與負責美敦力對英泰克5億美元的收購和整合；同時，他也是透過股權融資和戰略合作幫助全球先進醫療科技企業進入亞洲資本市場和臨床市場的先驅之一。

自2003年以來，JC一直深耕醫療科技行業，曾擔任過數十家企業的戰略顧問，聯合創立過數家醫療科技公司，如Big Sky Biomedical、Crossfire Medical、Mavin Wear。自2019年以來，JC擔任斯坦福大學醫療創新轉化平臺SPARK Stanford顧問。2021年，他聯合創立了FastWave Medical。2024年，他聯合創立了斯坦福大學SPARK Global在中國的分支機構——SPARK China。

經導管二尖瓣置換術：破解複雜MR治療困境的潛在“兜底”方案

二尖瓣反流（MR）是指左心室（LV）的血液因二尖瓣的病變而逆流進入左心房（LA）。隨著時間推移，反流造成的容量負荷過重會導致左心室擴張、二尖瓣環增寬等情況，進一步加劇二尖瓣反流，引起充血性心力衰竭、肺淤血、肺水腫等嚴重臨床症狀。^[1]

由於解剖位置、血流動力學壓力及多種病因等因素，二尖瓣反流是目前最常見的心臟瓣膜疾病。根據其產生的病理機制，二尖瓣反流可分為原發性二尖瓣反流（PMR）與繼發性二尖瓣反流（SMR）；前者由瓣膜本身結構病變所致，後者為心臟本身或瓣膜支撐結構病變所致。

目前，二尖瓣反流的治療方法主要涵蓋藥物治療、外科修復、外科置換、經導管修復、經導管置換幾大主流技術路線。

二尖瓣反流主要技術路線對比動脈網製圖

藥物治療僅作為輔助手段，無法逆轉瓣膜結構病變。並且，藥物治療雖然可以延緩繼發性 MR 發展，但目前尚無足夠證據表明可降低原發性MR嚴重程度。當藥物療效不佳時，手術便成了最佳選擇。

但在MR手術治療中，關鍵痛點在於，由於患者選擇意願低、手術不耐受、技術難度大等原因，外科手術能覆蓋的患者群體十分有限。“根據目前流行病學相關資料進行粗略估算，全球中重度二尖瓣反流患者超1億人，但由於高齡與合併症、心功能嚴重受損等因素影響，約三成的患者不適宜進行開胸手術，而且由於患者選擇意願低，實際接受外科手術的比例低於1%。”JC介紹道。據估計，中國需干預的重症 MR 患者達 550 萬，但僅 0.5%的患者接受了外科治療。

未進行手術干預的MR生存患者，5 年內因心力衰竭住院率呈現大幅上漲的趨勢。根據相關文獻資料，未手術患者的總體 1 年至 5 年死亡率從 20%持續增長至 50%。^[2]對於這類患者，經導管二尖瓣治療便成為理想選擇，因其無需開胸和體外迴圈、併發症風險較低、術後恢復較快等優勢，在MR治療中影響力不斷擴大，近年來獲指南臨床認可度不斷提升。

在符合解剖條件的MR患者中，修復路徑通常為首選方案，具有避免人工瓣膜相關風險、更接近生理狀態、避免長期抗凝等優勢。但介入修復由於瓣膜厚度、鈣化、瓣環尺寸等原因不適用於相當一部分患者，而且對MR消除程度相對有限，存在一定復發風險，尤其在心臟病進展的情況下，心臟結構和瓣膜可能變化，導致修復干預效果降低。而介入置換透過替換受損的瓣膜，有可能更徹底地解決MR，復發風險更低。

經導管二尖瓣置換術（TMVR）給無法進行二尖瓣外科手術、二尖瓣外科置換術後瓣膜衰敗及二尖瓣環成形術後 MR 的患者帶來了新的解決方案。並且，從術前階段的患者適應證篩選來看，理論上，TMVR能干預多種病變，成為MR治療潛在的“兜底方案”。隨著TMVR技術進步，修復與置換的適應症可能進一步細化，二者將互補而非替代。

開發兼具低輸送剖面、操作便捷性與錨定穩定性的TMVR系統，4C Medical引領賽道差異化創新

目前，與以經導管緣對緣修復術（TEER）為代表的經導管二尖瓣修復（TMVr）相比，介入置換的進展相對緩慢。

從技術難點來看，與TMVr相比，TMVR賽道缺乏兼具低輸送剖面、操作便捷性與錨定穩定性的成熟技術方案，這主要源於以下幾方面：第一，二尖瓣解剖結構複雜性較高，難以實現穩定錨定。二尖瓣瓣環呈馬鞍形且具有動態伸縮性，不同於主動脈瓣的剛性結構，使得人工瓣膜難以實現穩定錨定，易導致瓣周漏或移位；並且，二尖瓣的瓣下結構複雜，周圍存在腱索、乳頭肌等精細結構，置換過程中需避免損傷上述組織，否則可能引發嚴重併發症；此外，二尖瓣承受左心室收縮期的高壓力，對瓣膜的耐久性和穩定性要求更高。

第二，輸送系統微型化挑戰。相較於TMVR技術，TMVr系統往往剖面較低、操作相對簡單，醫生學習曲線較短，臨床操作可行性更高，促進了該技術的普及。而TMVR系統需完成瓣膜置換，由於瓣膜整體體積較大，輸送系統外徑也較大。“如果不能降低輸送剖面，不僅將限制血管入路的選擇範圍，更會直接導致部分解剖條件複雜的患者被排除在適應證之外，會極大程度影響該術式普及。”JC解釋道。

第三，入路選擇的侷限性。經心尖入路創傷較大，併發症風險高；而經股靜脈－房間隔入路雖微創，但技術難度大，需克服血管迂曲、房間隔穿刺定位等問題。並且，TMVR術式操作難度大，術者需長期訓練才能掌握操作技巧，也在一定程度限制了技術普及。

從市場格局來看，在TMVr領域，雅培作為龍頭企業已經進行了較為系統完善的市場教育，而置換賽道則缺乏類似的重磅先驅引領行業發展，入局者大多都處於探索期。

雅培的MitraClip 作為唯一一款獲得 FDA/CE/NMPA 三方認證的TEER產品，推動了TEER裝置真正走向臨床。在此基礎上，國內外企業不斷入局，進一步推動該賽道發展。而反觀TMVR領域，產品大多都處於臨床試驗階段，僅有一款產品獲 CE 認證（雅培的經心尖入路 Tendyne），尚無產品獲批FDA。

上述因素疊加，使TMVR成為不折不扣的“高風險研發領域”。JC坦言，TMVR賽道可謂“屍骨累累”，諸多初創企業曾嘗試入局，但受限於產品設計缺陷及臨床驗證障礙，不得不反覆進行技術、方案迭代，導致臨床轉化程序普遍遲滯或慘遭折戟。即便行業巨頭持續佈局，高築的技術壁壘也導致取得的實質性突破有限。

那麼，可行的發展路徑到底在哪裡？4C Medical的差異化創新道路給行業提供了一種新思路。在入局企業大多保持謹慎的情況下，其顛覆式創新實屬罕見。

一眾企業中，4C Medical之所以能夠脫穎而出，有兩大關鍵點：從發展路徑上，4C Medical拒絕慣性思維，開闢出一條沒有跟隨者的原創創新之路，並持之以恆深耕下去；從技術突破上，憑藉獨創設計，4C Medical開發出全球唯一在支架完全釋放後仍可完全回收的低外徑TMVR系統，解決了輸送系統外徑大、錨定困難、操作複雜的技術難題。

自成立之初，4C Medical便是一個十分引人注意的創新公司，憑藉獨創的二尖瓣置換思路，攬獲了諸多創新大獎，很快引起行業廣泛關注。

JC和4C CEO Saravana Kumar及團隊

“4C Medical在TMVR領域的創新性在整個行業都毋庸置疑，但也從一開始就備受爭議——這樣前所未有的創新產品設計，是否真的可以在患者體內正常工作？”JC坦言。

面對質疑，4C Medical用實際行動回覆——在公司正式招聘僱員、成立團隊後僅一年多，便以極強的團隊執行力在一位70多歲的加拿大患者身上開展了其核心產品AltaValve的第一例人體臨床試驗。試驗採用經心尖入路方式，在AltaValve植入體內的三年後，這位起初連一句話都講不完整的老人心臟恢復到了五十歲左右的狀態。JC強調，這一經心尖病例的試驗結果意義非凡，它證明了AltaValve系統的植入物長期表現良好，安全性、有效性得到了初步驗證。自此之後，AltaValve的植入物設計都沒有變化，後續的創新均圍繞輸送系統進行。目前，4C Medical已經啟動覆蓋美國、日本及歐洲地區的多中心臨床試驗計劃。

堅持“摒棄慣性思維”的研發思路，產品已在美、歐、日開展多中心臨床試驗

4C Medical創始人Jeffrey Chambers是一位心內科臨床醫生，對於複雜心臟病變的理解遠超一般創業者，這決定了公司的創新探索從最初便帶有“以臨床需求為主，以科技工具為輔”的濃厚底色。JC表示，4C Medical給行業的一大啟示是，在醫療器械開發過程中，要十分警惕“慣性思維”。

“在慣性思維影響下，當遇到相似問題時，人們總傾向於從以往經驗中尋找解決方法。在醫療器械尤其是創新領域，這會導致高昂的試錯成本，包括金錢和時間成本。”JC舉了一個十分通俗形象的例子來說明，“當人們透過榔頭成功固定釘子後，就容易形成思維定式，以後只要遇到釘子便會想起用榔頭敲擊。但如果遇到的是螺絲釘，榔頭的衝擊作用便是無效的，而需採用適配螺紋結構的螺絲刀。”

JC坦言，他認為，目前一些TMVR企業之所以花費大量時間和資金卻收效甚微，一大重要原因便在於受慣性思維束縛，沒有真正從問題本身出發。“而4C Medical在充分理解並利用二尖瓣解剖學差異的基礎上，進行了真正意義上的創新思考與設計，我認為這是它與其他公司在路徑選擇上的最大不同。”

JC認為，一個好的醫療創新，在概念驗證的初期階段，應當純粹地基於“以臨床需求為主，以科技工具為輔”的原則，儘可能不要受到資本、財務、政治等因素的干擾及慣性思維的禁錮。而在概念驗證中期確定具體設計方案時，則需要考慮到智慧財產權、法規、市場時機、競爭、醫保、商業化和資本化等要素。在這一過程中，應將“簡單易用、成本易控、法規易行”作為重要衡量標準。4C Medical便是採用了這樣的創新路徑。

首先，一個技術不論如何先進，如果全球只有極少數醫生能夠掌握，那麼該術式及相關技術便不可能大規模普及。而4C Medical圍繞“簡單易用”這一核心對AltaValve的輸送系統做了不下於4輪改進，使其完全可回收，且許多設計沿用了雅培的MitraClip輸送系統的設計元素，使操作者更易上手；在“成本易控”方面，構造簡單的產品更容易實現規模化生產並迅速降低成本，比如AltaValve的球形支架雖然有幾個不同的尺寸，但其瓣膜都是統一尺寸和標準，使其更適合規模化生產並降低成本；“法規易行”上，4C Medical 採用HBD路徑，在美國、歐洲和日本同步開展多中心臨床試驗，實現三大主要市場的註冊批准同步推進，避免分階段申報模式可能導致的冗長審批週期，縮短產品全球上市時間。

全球唯一在支架完全釋放後仍可完全回收的低外徑TMVR系統，平衡技術創新與臨床操作安全性

裝置錨定的穩定性向來是TMVR系統的一大難點。傳統 TMVR系統通常將瓣膜錨定在二尖瓣環上，但瓣環鈣化、解剖變異等問題常導致固定困難，且易進一步加劇左心室流出道狹窄。同時，二尖瓣環根部有許多神經節，若裝置對其產生過度壓迫，可能導致心臟電生理紊亂。而AltaValve系統採用了獨特的心房固定設計，有效化解了這一難題。

AltaValve 系統採用了創新的球形支架設計，有望成為全球首個僅需心房固定即可解決二尖瓣反流問題的治療方案。該設計將血管腔內治療中支架的力學支撐原理移植至心臟解剖結構中，並針對心房結構的特殊性，透過多模態影像學分析篩選出最常見的解剖學引數，採用適度尺寸過盈設計，使球形支架在目標區域形成穩定的力學鎖定。

具體而言，AltaValve系統採用球形鎳鈦合金支架，支架擴張後能與左心房頂部及後壁緊密貼合，自適應左心房的解剖形態，均勻分散壓力，避免區域性應力集中。該設計利用心房組織的自然彈性提供支撐，無需依賴瓣環的機械錨定。

這使得AltaValve能為因瓣膜或瓣環鈣化而無法使用瓣環錨定式TMVR系統的患者提供新的治療選擇，且無需考慮左心室流出道狹窄這一制約因素。此外，支架底部具有高分子材料製作的裙邊設計，可以有效防止瓣周漏。“因此，與目前其他的TMVR系統相比，AltaValve有望覆蓋更廣泛的病人群體，潛在市場十分可觀。”JC補充道。

同時，AltaValve的心房固定設計可以動態適應心臟形態的變化。在心臟重塑過程中，傳統的瓣環或瓣膜下錨定方式無法動態適應心臟變化，導致系統適用性降低。而AltaValve的球形支架柔軟且具有良好的自適應能力，在心臟重塑之後也可實現穩定錨定。

除此之外，AltaValve還有一大值得關注的亮點——無需完全取締原生瓣膜。一般而言，TMVR系統需要取締患者的原生瓣膜，因此自人工瓣膜植入的那一刻起便會受到血流的全載荷衝擊。而AltaValve系統則是在患者原生瓣膜上方植入球形支架，採用“瓣後瓣”設計，不僅減少動載荷有助於降低瓣周漏機率，還有助於提高人工瓣膜的疲勞壽命，並可以治療修復失敗或修復後MR復發的患者。“由於心臟在重塑過程中會收縮，將進一步減少遠期瓣周漏或移位發生的機率，4C Medical正是基於對心臟逆向重構程序中錨定區解剖結構動態演變的預判，用發展的眼光進行創新設計。”JC解釋道。

這一方面能夠提升TMVR系統的耐久性，另一方面使得原生瓣膜在與人工瓣膜互動的過程中有效減少血液滯留死角，降低血栓發生機率。並且，由於保證了患者的原生瓣膜維持解剖完整性，哪怕TMVR系統沒有成功釋放，AltaValve也能確保患者術後臨床狀態不劣於術前基線水平，這一可逆性操作優勢突破了現有TMVR技術難以實現臨床安全保障的瓶頸。另外，AltaValve系統採用的高分子材料較少，球形支架在植入人體一個月內便可以被內皮化，因此有效降低了TMVR系統植入後長期抗凝導致的大出血風險。

值得注意的是，AltaValve系統還是全球唯一在支架完全釋放後仍可完全回收的低外徑TMVR系統，這與其球形支架設計息息相關——如果錨定裝置上有任何倒刺或掛鉤設計，那麼系統便無法實現完全回收。此外，這還得益於AltaValve獨特的輸送系統設計。AltaValve輸送系統的遠端可以實現三維精準可控，允許術者根據患者獨特的二尖瓣解剖結構即時調整導管角度和位置，確保器械與病變部位的精準匹配，在應對迂曲血管或狹窄通路時優勢尤為明顯。

“在這種複雜高難度手術中，醫生需要應對各種不確定性，而如果系統能夠完全回收，不僅會增強醫生操作過程中的信心、提升容錯率、降低操作門檻，還能大大降低患者的手術風險。”JC補充道。

在入路方式上，AltaValve採用經股靜脈－房間隔穿刺方式，有效降低了經心尖入路導致的較高死亡風險，且其24 Fr瓣架網孔能為患者後續的左心房介入手術提供可能。

寫在最後

“4C Medical為醫療創新創業從業人員提供了一個很好的榜樣——如果真的能從臨床需求出發，以科技工具為輔助，是可以走出一條十分具有前景、且得到臨床和資本市場認可的道路的。”JC認為，4C Medical所走出的醫療器械原創創新路徑，是它對於行業更有意義的價值所在，甚至大於AltaValve產品本身帶來的震撼。

JC表示，“目前4C Medical臨床試驗進展順暢，我也非常期待後續臨床及上市能儘快完成，讓這一創新技術普惠更多患者。”未來，4C Medical將加速推動AltaValve的臨床試驗，以鈣化病變較為嚴重的高風險二尖瓣反流患者為切口，鋪開商業化版圖，實現更廣泛的患者覆蓋。作為TMVR領域的黑馬與創新先鋒，4C Medical將創造出怎樣的新奇蹟，我們拭目以待。

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