原文作者：Carrie Arnold

肥胖症治療藥物Ozempic和Mounjaro持續大受歡迎，而藥物獵人們想要知道：在服用這些胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑減肥的同時，是否有可能不流失肌肉。可供選擇的藥物原本是用來增加、儲存或再生骨骼肌，以治療退行性疾病或老化引起的肌肉萎縮，現在正與用於治療肥胖症的GLP-1激動劑聯合進行測試，以儲存肌肉。

就在這一訊息傳出後，再生元公司（Regeneron）打算啟動一項2期試驗，將該公司的肌肉儲存單克隆抗體（抗肌肉生長抑制素trevogrumab和抗啟用素A garetosmab）與諾和諾德公司的Ozempic（semaglutide）配對使用。再生元Regeneron公司負責老齡化和老年相關疾病研究的副總裁David Glass說：“如果你能透過保留肌肉來減少更多脂肪，那麼這就是最好的結果。這真是我們想要實現的目標。”

從30歲開始，人類平均每十年損失3-8%的肌肉質量，60歲以後這一速度會加快。到了老年，肌肉流失或肌少症會導致活動能力下降，並與跌倒、虛弱和心血管疾病有關。妙佑醫療的羅伯特和阿琳-科戈德老齡化研究中心主任Nathan LeBrasseur說，針對肌少症的問題在於，它通常被視為由衰老和長期不動引起的一種症狀，而不是一種獨立的病症。針對肌肉疏鬆症的標準干預措施包括力量訓練和營養諮詢，以確保攝入充足的蛋白質。理論上，這種方法非常有效。但是，其他慢性疾病、炎症、損傷和行動不便等因素的存在會使患者難以康復。

Fortney表示，目前最需要的是一種治療方法，以幫助因髖部骨折住院的成年人。骨骼癒合需要長時間的固定，這使得許多病人幾乎不可能恢復以前的體力和身體耐力。

製藥公司早期針對肌肉的研究主要集中在增加睪酮和阻斷肌肉生長抑制素（一種肌生成的負調控因子）上。缺乏肌肉生長抑制素的小鼠或狗的肌肉量是野生型小鼠或狗的兩倍。Rooks說，對製藥公司來說，肌肉生長抑制素似乎是一個完美的靶點。但早期在成人中試用的肌肉生長抑制素抑制劑並沒有創造出“超級人類”，甚至沒有顯著增加肌肉力量，製藥公司似乎失去了興趣。

現在，生物技術公司已經撒下了更大的網，確定並精準聚焦了控制肌肉量的不同機制。一種潛在的方法是阻斷啟用素，肌肉生長抑制素透過這種蛋白質發出引起肌肉萎縮的訊號。禮來公司於2023年7月以19.25億美元收購的生物技術公司Versanis Bio就採用了這種策略。學術研究者們表明，肌肉生長抑制素-啟用素通路對脂肪堆積也有深遠的影響，這強調了肌肉和脂肪組織之間在人體和動物模型中的深層生物聯絡。法國圖盧茲大學的一個研究小組用一種人工合成的apelin治療慢性腎臟病模型小鼠。他們發現，apelin治療部分改善了腎病通常伴隨的肌肉損失。

另一個潛在靶點是哺乳動物雷帕黴素靶標複合體-1（mTORC1），這是一種參與控制肌肉大小的通路。mTORC1的啟用可促進肌肉生長，但如果持續受到刺激，它也會透過啟用蛋白酶體降解而導致肌肉分解。其他研究人員則希望透過刺激肌肉乾細胞、調整細胞外基質硬度等變數或設計細胞外基質囊泡來輸送治療藥物，從而促進肌肉再生。

Immunis和Juvena Therapeutics正在關注肌肉乾細胞分泌組學，既肌肉細胞分泌的蛋白質集合，包括生長因子、細胞因子、趨化因子和細胞外基質成分。例如，分泌組學組分會在接受運動刺激後促進增殖，或增強細胞相互作用以加速傷口癒合，而隨著年齡的增長，分泌組學組分會明顯減少。

對於總部位於巴黎的Biophytis公司來說，他們關注的重點是老齡相關肌少症與杜氏肌營養不良症等神經肌肉疾病之間的共同通路。其主要候選藥物是ruvembri（BIO101），這是一種靶向MAS受體的小分子藥物，MAS受體存在於心肺肌和骨骼肌中。MAS可啟用下游的AKT和AMPK激酶通路，分別刺激蛋白質合成和能量產生。

Biophytis公司創始人兼執行長Stanislas Veillet說：“這不僅對骨骼肌有明顯的影響，而且對心肺肌肉也有影響，這兩種肌肉對對活動能力都非常重要”。

骨骼肌和心肌之間的這種相似性將開闢其他交叉用途。Cytokinetics公司是一家開發治療心力衰竭藥物的公司，該公司總裁兼執行長Robert Blum說：“我們一開始的工作重點是心肌，但我們很快就認識到，我們所做的工作適用於所有型別的肌肉。”

灣區的另一家生物技術公司BioAge已應用其人工智慧平臺確定了一種名為azelaprag的口服Apelin受體激動劑。阿佩林被稱為“運動因子（exerkine）”，因為它是一種參與葡萄糖和脂質代謝的肽類激素，透過體育運動誘導釋放。該公司正在試用一種Apelin模擬物，以在老年人身上覆制這些效果。1b期試驗結果表明，與安慰劑相比，azelaprag能顯著減少65歲及以上健康成年人的肌肉萎縮。

擁有增肌藥物的公司目前正在肥胖症研究中開闢一條道路，以應對伴隨減脂治療而來的骨骼肌萎縮。接受減肥手術或服用GLP-1激動劑（如 Mounjaro和Ozempic）的人體重往往會急劇下降，肌肉和脂肪同時減少。因此，生物製藥公司正在尋找與GLP-1激動劑同時使用的藥物，以保持淨肌肉量。BioAge與禮來公司合作，開始在服用禮來減肥藥的人群中測試其apelin激動劑 azelaprag。在肥胖小鼠體內，與單獨使用Mounjaro相比，這種組合能促進體重減輕並保留瘦組織。Apelin能提高新陳代謝，改善細胞對葡萄糖的吸收，從而提高胰島素的敏感性。

Biohaven正在進行肌肉生長抑制素抑制劑taldefgrobep alfa的3期試驗，以期改善脊髓性肌肉萎縮症患者的肌肉量。這種重組蛋白透過直接降低肌肉生長抑制素以及阻斷啟用素訊號通路發揮作用。事實證明，在肥胖症小鼠模型的減肥過程中，這種藥物能成功保持肌肉質量，這促使Biohaven在第二階段試驗中將其與Ozempic結合使用。

肌肉強化劑——主要用於聯合用藥——正在推動鉅額收購。禮來公司收購Versanis公司及其藥物bimagrumab就是一個例子。這種單克隆抗體最初由諾華公司開發，用於治療一種被稱為散發性包涵體肌炎的肌肉疾病。試驗結果表明，這種藥物並不能顯著改善肌肉功能，但它確實能幫助體重指數BMI超過25的成年人減少體脂，或許是透過提高新陳代謝率。Versanis公司後來獲得了這種藥物的使用許可，目前正將它與Ozempic聯用進行2b期試驗。對於該領域的許多人來說，肌少症治療藥物在治療肥胖症方面的潛在應用代表著巨大的希望和豐厚的回報。

LeBrasseur說：“肌肉對運動和功能至關重要，但它也是我們最大的代謝器官。”