“成本，成本，成本。”近日，在動脈網主辦、芳博士聯合主辦的“2025全球生物製造大會（GBC 2025）”中，“成本”二字成為中國科學院院士馬大為的強調重點。
“我們做了這麼多年轉化和工藝最佳化，最大的感受就是在生產製造過程中沒有任何轉化是不可替代的，最後只有那些便宜易得、環保安全、容易操作的轉化方式才能進入市場競爭。”馬大為表示。
化學合成歷史積澱深厚，合成生物正在成為新起之秀，兩者各具優勢。
譬如藥物可稱之為是產品價值最高的一類化學品，在早期藥物發現階段，化學合成因其快速構建化合物庫的能力佔據主導地位，具備效率優勢，然而當進入規模化生產階段，合成生物的酶催化技術就會展現出更明顯的優勢，因為這時候成本和環保將成為工藝選擇標準的決定性考慮因素。
但是哪怕是在批次製造階段，合成生物的優勢也並不絕對，只在部分領域和產業鏈環節具備成本和環保優勢，因此化學合成和合成生物相互結合、協同創新可能才是當下的“答案”。
01
把一串反應變成“一鍋”
據瞭解，合成生物是指以工業生物技術為核心，利用酶、微生物細胞，結合化學工程技術進行目標產品的加工過程，包括生物基材料、化學品和生物能源等。合成生物學作為平臺技術，在生物製造中發揮著至關重要的作用。
根據華安證券資料，全球合成生物學市場仍有望保持較快的增速，2028 年有望接近500億美元。同時合成生物學下游市場多元，在醫療健康、食品與農業、化學工業、消費品等眾多領域均得以廣泛應用。
合成生物在部分藥物製造領域確實具有明顯的優勢。
馬大為指出，迄今為止化學合成已經非常努力，但透過化學方式合成藥物，精神類藥物帕羅西丁要3000元/公斤，抗病毒藥物Sofosbuvir（索非布韋）要3880元/公斤，四環素和紅黴素比這兩個藥物的結構都更復雜，但用合成生物的方式生產出來分別只要250元和400元每公斤，因為合成生物可以把很多反應變成“一鍋”，又是串聯，這都是化學合成所追求的。
馬大為還列舉了一系列酶催化成功應用於工業化藥物生產的典型案例，其中最受矚目的是P450氧化酶，“可以說能讓做化學合成的專家感到震驚。”
據介紹，P450氧化酶可應用於合成生物一種誘導帕金森病動物模型的關鍵試劑，該試劑年需求量高達數百公斤，但分子結構複雜，含有三個手性中心，透過化學合成的方式若至少需要十幾步反應才能實現，但採用P450氧化酶技術後，合成路線被大幅簡化，解決了傳統化學合成難以克服的挑戰。“但是透過合成生物學獲取新手性化合物的方式在速度方面還有待突破。”
“在抗真菌藥物艾氟康唑的生產過程中可以藉助苯乙稀單氧化酶，原先的化學合成路線很複雜，現在透過酶催化新工藝，直接從原料出發就可以得到很乾淨的目標產物"。特別值得注意的是，這一工藝中的酶進化了13輪，已經提高了大概1680倍的轉化率。”馬大為表示。
另據馬大為梳理，治療糖尿病的藥物西格列汀目前已經開始透過氨基轉移酶來生產；治療失眠的藥物蘇沃雷生，其關鍵氨基結構也是透過氨基轉移酶催化完成；偏頭痛治療藥物瑞美吉泮同樣是氨基轉移酶應用的典型案例，最早時候研發團隊發現的酶催化轉化率竟然是0，基本上沒有轉化，但透過定向進化後可以實現99%的轉化率。
另外利用合成生物學方法還可以解決一些化合物來源問題，例如獲取一定量的複雜分子進行衍生化，以及利用組合合成生物合成複雜天然產物庫等。在藥物發現的源頭充分發揮合成生物學的作用也為未來合成生物學在藥物大規模製造的應用打下基礎。
02
成本和環保是根本因素
但是合成生物在製藥方面的應用也有一定侷限性，並非所有領域都使用。
馬大為強調，真正到了藥物上市批次製造的階段，可能最終只有一到兩個工藝是決定性的，最後就是看哪個工藝更方便生產、產品更便宜。“不論是生物製造還是化學制造，最後主要就是兩個標準——成本和環保。”
青蒿素這一案例就生動展示了成本因素如何最終決定工藝路線的命運。馬大為表示，青蒿素可以說是化學合成領域裡程碑式的成果，但至今也難以實現商業化，正是因為我國雲南農民種植的成本比合成生物方式生產的成本每公斤大約便宜200元，合成生物學開山鼻祖Amyris公司直到2023年破產也沒有等來雲南農民青蒿種植的減產。
“而且2006~2008年，美國的合成生物行業推出的20多家上市公司，已經全軍覆沒。其它破產公司包括Metabolix(PHA)、BioAmber(丁二酸)、Kior(生物質液體燃料)等，都是因為成本沒有競爭力，人造肉公司目前同樣市場接受度較差。”
馬大為分析稱，其實在製藥領域類似四環素和紅黴素的合成生物案例並不多，主要因為大部分藥品還沒有達到可以進行生物製造的程度，比如嗎啡、青蒿素、紫杉醇等等。合成生物的方法主要透過模擬自然界，但當前大部分藥物是非天然結構，例如從一些激酶抑制劑類靶向藥物的結構來看，很多都是苯環連著苯環，很難找到酶催化的方式來生產，因此藥物分子的非天然化導致化學合成方法更有優勢。
“因此合成生物學能夠解決部分藥物製造問題，但不是大部分問題。”
由此來看，在不同場景下，化學合成和合成生物各有特色和短板。馬大為強調，化學合成與合成生物並非相互排斥的競爭關係，而是互補共贏的合作關係，化學合成和合成生物其實在藥物製造方面可以雙向奔赴，相互融合。
“小分子藥物的發展趨勢導致化學合成在小分子藥物發現和規模化製備方面占主導地位，發展更高效的反應和合成策略仍然任重道遠，這是小分子合成化學和合成生物學未來發展的主要方向，加強化學合成和合成生物方法的融合可以提升合成的效率。”
“而且發展其它型別的酶催化反應可以拓展合成生物學在小分子合成方面的應用空間，酶催化和化學合成的融合是未來發展的重要趨勢。”馬大為表示。
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