在《Nature》期刊發表的這篇文章中，以色列的科研團隊揭示了蛋白酶體衍生的肽在細胞自主先天免疫中的新角色。長期以來，蛋白酶體衍生肽主要被認為是透過主要組織相容性複合體I類（MHC I）進行抗原呈遞，以介導T細胞免疫。然而，蛋白酶體降解產物在免疫反應中的其他功能尚不明確。研究發現，蛋白酶體不僅在抗原呈遞中發揮作用，還在體內和體外透過破壞細菌膜生成防禦肽，從而抑制細菌生長。透過計算分析，研究者們預測了數十萬個可能的蛋白酶體衍生防禦肽（PDDPs），這些肽具有陽離子特性，可能在降解過程中生成，作為抵禦病原體入侵的第一道防線。此外，細菌感染會引起蛋白酶體組成和功能的變化，包括PSME3的招募和胰蛋白酶樣切割的增加，從而增強抗菌活性。這項研究不僅提供了蛋白酶體在細胞自主先天免疫中的機制性見解，還提出了蛋白酶體切割肽在降解後的潛在功能。研究結果表明，識別蛋白酶體衍生的防禦肽可能為生物技術應用和治療感染性疾病及免疫功能低下的干預措施提供未開發的天然抗生素來源。
蛋白酶體在細胞生物學中扮演著至關重要的角色，其功能早已被廣泛研究和認可。作為一種大型蛋白複合物，蛋白酶體負責細胞內的蛋白質降解，從而在蛋白質代謝中維持細胞穩態。它在細胞週期調控、訊號轉導及基因表達調控等多種細胞活動中也有突出貢獻。特別是，在主要組織相容性複合體I（MHCI）上進行抗原呈遞與T細胞介導的免疫反應中，蛋白酶體衍生肽被視為關鍵因子。然而，儘管在適應性免疫中的作用已經被詳細研究，對於蛋白酶體降解產物在其他免疫功能中的潛在作用仍知之甚少。在這個背景下，以色列科研團隊展開了一項關於細胞自洽固有免疫研究的探索，旨在揭示蛋白酶體在產生抗菌肽（AMPs），並作為固有免疫應答必需部分的潛在貢獻。
抗菌肽廣泛存在於人類及其他生物體內，被認為是抵禦病原體入侵的第一道防線。這些小分子基本上透過直接破壞微生物的細胞膜、調節宿主轉錄與翻譯，或者透過改變細胞因子及趨化因子的分泌來發揮功能。抗菌肽不僅在宿主耐受能力方面提供了重要保障，還在生物體對抗細菌、真菌和病毒感染過程中起到多方位的廣譜作用。儘管許多組織細胞，包括上皮細胞、白細胞和粘膜表面，都已被認定能夠合成抗菌肽，其生成的細胞和分子機制仍需進一步闡明。透過對蛋白酶體功能及其改變（例如在細菌感染狀態下的組成和功能變化）的深度研究，這篇文章不僅提供了蛋白酶體在固有免疫應答中新角色的理論支援，還為未來開發天然抗生素並提供生物技術應用與治療干預策略奠定了基礎。
研究表明，蛋白酶體可以生成具有陽離子特性的防禦肽，這些肽能夠透過破壞細菌膜來抑制細菌生長。透過體外和體內實驗，研究發現這些防禦肽在細胞內和細胞外均具有抗菌活性。此外，細菌感染會改變蛋白酶體的組成和功能，增加胰蛋白酶樣切割活性，從而增強抗菌能力。這些發現不僅為蛋白酶體在細胞自主免疫中的作用提供了機制性見解，還提示蛋白酶體衍生的肽可能在降解後具有未被充分認識的功能。
研究透過生物資訊學分析和實驗驗證，識別出數十萬個潛在的蛋白酶體衍生防禦肽（PDDPs），並證明這些肽在細菌感染時的生成會增加。研究還發現，PSME3作為蛋白酶體的調節亞基，在細菌感染後被招募到蛋白酶體上，促進了陽離子肽的生成。透過小鼠模型實驗，研究驗證了PPP1CB衍生的肽在肺炎和菌血症模型中具有顯著的抗菌效果，顯示出其作為天然抗生素的潛力。這些發現為開發新型抗生素和治療感染性疾病提供了新的思路。
在臨床上，識別和利用這些蛋白酶體衍生的防禦肽可能為感染性疾病和免疫缺陷狀況提供新的治療策略。這些天然抗菌劑不僅可以作為抗生素的替代品，尤其在抗生素耐藥性細菌的治療中，更因為其內源性生產的特性，可能降低外源性抗菌肽治療帶來的免疫耐受風險。綜上所述，蛋白酶體衍生防禦肽的發現不僅擴充套件了我們對蛋白酶體功能的理解，還為開發新型抗感染療法提供了可能性，對臨床具有重要的應用前景。
1. 蛋白質降解與抗菌肽生成：
透過體外模擬蛋白酶體降解，預測並識別出大量潛在的蛋白酶體衍生防禦肽。
體內外實驗表明，這些肽能夠透過破壞細菌細胞膜來抑制細菌生長。
2. 細菌感染與蛋白酶體功能變化：
研究發現細菌感染能夠引起蛋白酶體組成和功能的變化，特別是PSME3亞基的募集和胰蛋白酶樣切割活性的增強，從而提高抗菌活性。
3. 計算分析與實驗驗證：
使用體內降解景觀分析方法（MAPP）識別並驗證了這些降解產物在不同細胞型別和條件下的功能。
合成並測試了高評分肽的抗菌活性，結果顯示這些肽對多種革蘭氏陰性和陽性菌具有選擇性殺菌效果。
4. 體內實驗：
在小鼠模型中，PPP1CB衍生肽展示了顯著的體內抗菌活性，降低了細菌負擔並減少了組織損傷。
在敗血症相關死亡率模型中，這些肽顯示出減少死亡率的潛力。
5. 蛋白酶體活性與PDDP生成機制：
透過免疫共沉澱和蛋白質組學分析，研究發現細菌感染促進了PSME3的結合和胰蛋白酶樣活性的增強，提示PSME3在感染後的抗菌活性中可能扮演重要角色。
圖1：人類蛋白質組中存在數百種潛在的抗菌肽
Figure 1 透過分析人類蛋白質組，識別出其中潛在的抗菌肽，這些肽可能在抵抗微生物感染中發揮重要作用。
A. 為了識別人類蛋白質組中的潛在抗菌肽，研究人員對人類蛋白質進行了生物資訊學分析。透過分析，研究人員發現了數百種可能具有抗菌活性的肽序列。
B. 研究人員進一步對這些識別出的肽進行了功能預測，結果表明，這些肽可能在免疫反應中具有重要作用，能夠有效抵抗多種微生物的感染。
結論：研究表明，人類蛋白質組中存在大量潛在的抗菌肽，這些肽可能在免疫防禦中發揮重要作用，為開發新的抗菌藥物提供了潛在的靶點。
圖2：鑑定出的PDDPs表現出抗菌活性
Figure 2 A. 為了評估PDDPs的抗菌活性，研究人員對不同的細菌菌株進行了抑菌圈實驗。結果顯示，PDDPs在多種細菌菌株上形成了明顯的抑菌圈，表明其具有廣譜的抗菌活性。
B. 透過最低抑菌濃度（MIC）實驗，研究人員進一步量化了PDDPs對不同細菌的抑制能力。結果表明，PDDPs在較低濃度下即可有效抑制多種細菌的生長，進一步證實了其強大的抗菌活性。
C. 研究人員使用細菌生長曲線實驗來觀察PDDPs對細菌生長的動態影響。結果顯示，PDDPs顯著延緩了細菌的生長速度，進一步支援了其抗菌特性。
結論：透過一系列實驗，研究人員證實了PDDPs具有顯著的抗菌活性，能夠有效抑制多種細菌的生長。
圖3：PPP1CB衍生肽在肺炎、菌血症和敗血症模型中的體內抗菌活性
Figure 3 為了評估PPP1CB衍生肽在不同感染模型中的抗菌效果，研究者設計了多種體內實驗，包括肺炎、菌血症和敗血症模型。
A. 在肺炎模型中，研究者將小鼠分為對照組和實驗組，實驗組接受PPP1CB衍生肽治療。透過分析肺部細菌負荷，結果顯示，接受PPP1CB衍生肽治療的小鼠肺部細菌負荷顯著降低。
B. 在菌血症模型中，研究者對小鼠進行細菌感染後，給予PPP1CB衍生肽治療。透過檢測血液中的細菌數量，結果表明，PPP1CB衍生肽顯著降低了血液中的細菌負荷。
C. 在敗血症模型中，研究者對小鼠進行細菌感染後，給予PPP1CB衍生肽治療。透過監測小鼠的生存率，結果顯示，PPP1CB衍生肽顯著提高了小鼠的生存率。
結論：PPP1CB衍生肽在肺炎、菌血症和敗血症模型中表現出顯著的體內抗菌活性，能夠有效降低細菌負荷並提高生存率。
圖4：靶向蛋白酶體降解含PDDPs的蛋白質及其對細菌生長和感染的影響
Figure 4 為了研究含PDDPs的蛋白質在細菌生長和感染中的作用，作者設計了一系列實驗來觀察靶向蛋白酶體降解這些蛋白質的效果。
A. 為了驗證靶向蛋白酶體降解含PDDPs蛋白質的效果，作者使用了特定的蛋白酶體抑制劑處理細菌，並透過蛋白質印跡分析了含PDDPs蛋白質的降解情況。結果顯示，抑制蛋白酶體活性可以顯著減少含PDDPs蛋白質的降解。
B. 為了評估含PDDPs蛋白質降解對細菌生長的影響，作者在含有和不含有蛋白酶體抑制劑的培養基中培養細菌，並測量了細菌的生長曲線。結果表明，抑制蛋白酶體活性導致細菌生長受到抑制。
C. 為了研究含PDDPs蛋白質降解對細菌感染能力的影響，作者在感染模型中引入了處理過的細菌，並透過計數感染細胞中的細菌數量來評估感染能力。結果顯示，抑制蛋白酶體活性降低了細菌的感染能力。
結論：靶向蛋白酶體降解含PDDPs的蛋白質可以抑制細菌的生長和感染能力，表明這些蛋白質在細菌生長和感染過程中具有重要作用。
圖5：細菌感染促進PSME3的募集並誘導陽離子切割活性
Figure 5 探討了細菌感染對PSME3募集及其陽離子切割活性的影響。
A. 為了研究細菌感染對PSME3募集的影響，作者透過免疫熒光染色分析了感染後的細胞，結果顯示，細菌感染後PSME3在細胞中的募集顯著增加。
B. 為了驗證細菌感染是否影響PSME3的陽離子切割活性，作者進行了體外切割實驗，結果表明，細菌感染能夠顯著誘導PSME3的陽離子切割活性。
結論：細菌感染能夠促進PSME3在細胞中的募集，並誘導其陽離子切割活性。
蛋白酶體降解產物不僅僅限於抗原呈遞，它們還扮演著至關重要的角色，作為細胞自洽的防禦機制，在固有免疫中提供抗菌保護。透過研究，作者揭示了蛋白酶體生成防禦肽（PDDPs）的新機制，這些肽在細胞自主地對抗細菌感染時發揮作用。具體來說，這些PDDPs透過干擾細菌膜來抑制細菌的生長，並且這種產生過程在細菌感染下會被增強。這種增強是透過蛋白酶體組成和功能的變化實現的，包括招募特定的調節亞單位（如PSME3）以促進帶有陽極尾部的肽段的生成。該研究不僅為理解蛋白酶體在免疫系統中的角色提供了新的視角，還暗示了蛋白酶體降解產物在免疫調節下游中可能被忽視的功能。 此外，從轉化的角度來看，識別出蛋白酶體衍生的防禦肽可能為生物技術應用和感染性疾病及免疫缺陷狀態下的治療干預提供一種未開發的天然抗生素資源。綜上所述，這項研究不僅拓展了我們對蛋白酶體在免疫中的理解，還打開了開發新型抗菌策略的潛在途徑。
這篇論文探討了蛋白酶體衍生肽（PDDPs）在免疫系統中的新角色，並提出了多項值得進一步研究的方向。首先，研究者們指出，蛋白酶體不僅在適應性免疫中發揮作用，還在固有免疫中透過生成抗菌肽提供自主性防禦。這一發現揭示了一個新穎的免疫機制，即透過蛋白水解驅動的免疫反應橋接固有和適應性免疫。這一機制在進化上是有意義的，因為它利用了蛋白酶體廣泛和複雜的降解體系，以最大化其在細胞防禦中的功能。
討論還關注了PDDPs的廣泛潛力，包括它們在臨床上的應用可能性。由於這些肽是天然產生的，它們可能比外源抗菌肽有更好的免疫耐受性，因此在對抗抗生素耐藥感染方面具有很大潛力。此外，這些發現可能為開發新的診斷和治療工具開闢道路，特別是在感染性疾病和抗生素耐藥性問題日益嚴峻的今天。
該研究還提出了一些有待解決的問題，包括PDDPs是否以單獨或協同的方式作用、PSME3的募集如何調節、PDDPs在體內的生成和分泌機理，以及不同免疫細胞和非免疫細胞是否有不同的固有免疫機制。作者強調，進一步研究這些問題將有助於深化對固有免疫進化和功能的理解，同時推動免疫學和蛋白酶體生物學領域的進步。總體而言，該研究不僅揭示了蛋白酶體在免疫中的新功能，還展示了其在治療策略中的潛在應用。
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