近40年的念念不忘有了迴響。
2024年6月6日，Geron Corporation（Nasdaq：GERN，下文稱Geron）宣佈Imetelstat（商品名：Rytelo）獲FDA批准用於治療低危骨髓增生異常綜合徵（LR-MDS）成年患者，這些患者患有輸血依賴性貧血，需要8周內輸入4個或更多的紅細胞單位，且患者對紅細胞生成刺激劑（ESAs）無應答或產生耐藥，或不適合使用ESAs。
低風險骨髓增生異常綜合徵（LR-MDS）是一種血癌，隨著疾病發展，患者會需要包含在貧血、疲勞等關鍵症狀上逐漸強化的控制，這使得LR-MDS患者經常變得依賴紅細胞輸血，進而導致其生活質量降低與生存期的縮短。對於ESAs治療失敗患者，現有治療方案僅限於特定亞群，因此臨床上對於能夠提供持續、長期獨立的紅細胞輸血療法存在未滿足的需求。
而Rytelo是Geron花了33年時間潛心開發的一款“first-in-class”端粒酶抑制劑。也是首個獲美國FDA批准的端粒酶抑制劑。自1984年端粒酶被發現以來，經過近40年的等待，產業界終於迎來首款端粒酶靶向療法。Rytelo被行業媒體Evaluate列為2024年10大潛在重磅療法之一。
01
“生命時鐘”端粒酶
嚴格來說，提及端粒酶，還需將時間撥回20世紀30年代——也就是端粒的最初發現。彼時，美國遺傳學先驅、兩位諾貝爾獎得主Barbara McClintock和Herman Muller在試驗中分別發現，玉米與黑腹果蠅的染色體末端非常穩定，不會在斷裂後發生融合。與當時眾多古典學素養良好的科學家一樣，Muller取希臘語telos（結束）和meros（部分），將這一特殊結構命名為Telomere。
1961年，一位青年學者意外發現，細胞在體外培養時只能分裂有限次（50±10次），提出“細胞無法永生”的言論，打破了當時學界普遍認同的“細胞永生”觀點，自此，科學界對細胞微觀領域的探索便加快了步伐。10年後，美國學者提出了DNA複製不對稱性問題，預測每次細胞分裂都會導致一條鏈上末端的染色體片段丟失，引入“末端複製問題”。
1984年，在對單細胞生物進行研究後，分子生物學家發現了一種能維持端粒長度的端粒酶，並揭示了它在人體內的奇特作用：除了人類生殖細胞和部分體細胞外，端粒酶幾乎對其他所有細胞不起作用，但它卻能維持癌細胞端粒的長度，使其無限制擴增。
1990年，Calvin Harley、Futcher、Greider三位科學家聯手，發現人類成纖維細胞在體外培養時，端粒會隨細胞分裂縮短，且短端粒積累最終觸發了“海夫利克極限”。
簡單來說，細胞愈老，其端粒長度愈短；細胞愈年輕，端粒愈長，端粒與細胞老化有關係。衰老細胞中的一些端粒丟失了大部分端粒重複序列。當細胞端粒的功能受損時，就出現衰老，而當端粒縮短至關鍵長度後，衰老加速，臨近死亡。
其次，正常細胞端粒較短。細胞分裂會使端粒變短，分裂一次，縮短一點，就像磨損鐵桿一樣，如果磨損得只剩下一個殘根時，細胞就接近衰老。細胞分裂一次其端粒的DNA丟失約30-200bp（鹼基對）。
細胞中存在一種酶能夠合成端粒。端粒的複製不能由經典的DNA聚合酶催化進行，而是由一種特殊的逆轉錄酶——端粒酶完成。正常人體細胞中檢測不到端粒酶。一些良性病變細胞，體外培養的成纖維細胞中也測不到端粒酶活性。但在生殖細胞、睪丸、卵巢、胎盤及胎兒細胞中此酶為陽性。
自此，端粒加入可度量生命長度、聊衰老如何也繞不過去的“細胞生命時鐘”佇列。
當明確端粒酶構成後，1997年，由西班牙著名學者Maria. A. Blasco主導，全球首個端粒酶編輯模型小鼠誕生，且隨後被廣泛運用於多項研究中。
2009年10月5日，瑞典皇家科學院諾貝爾獎委員會宣佈將2009年度諾貝爾生理學或醫學獎授予Elizabeth H.Blackburn、Carol W. Greider和Jack W. Szostak，以表彰他們“發現端粒和端粒酶是如何保護染色體的”。
其中，Blackburn和Szostak發現端粒的一段特殊DNA序列能使染色體不被降解，而Greider和Blackburn則找到了幫助端粒合成的分子——端粒酶。他們的發現闡明瞭端粒酶的作用——使端粒的長度和結構得以穩定，從而保護染色體。與此同時，端粒和端粒酶不僅與染色體的特質和穩定性密切相關，而且還涉及細胞的衰老與損傷、癌症的發生等方面。
02
幾易適應症
1990年，Geron由幹細胞、細胞衰老和端粒酶研究的先驅Michael West和當時Kleiner Perkins Caufield& Byers合夥人、知名風險投資家Alex Barkas在特拉華州成立，並於1992年、1993年、1994年、1995年分別完成A、B、C、D輪融資。
1996年，Geron成功在納斯達克上市，2009年度諾貝爾生理學或醫學獎的3位獲獎者，以及美國知名生物學家Leonard Hayflick（正是由他提出了“海夫利克極限”）均成為公司當時的科學顧問。
隨後，像典型的科研成果轉化型企業一樣，Geron也走上了併購之路。1999年，Geron收購Roslin Bio-Med和核移植技術；2002年，公司從Lynx Therapeutics收購磷酸酯化學IP資產。
2003年，Geron開發了與端粒酶的RNA模板結合並競爭性抑制端粒酶活性的寡核苷酸；2004年，從Argos Therapeutics（原Merix Bioscience）獲得獨家授權，利用端粒酶作為抗原研發樹突狀細胞治療性癌症疫苗。2005年，Geron透過使用脂質修飾增強了這一端粒酶抑制劑的效力，Imetelstat由此誕生。因此，Imetelstat本質上是一種脂質偶聯的13-mer寡核苷酸。
Imetelstat能夠與人端粒酶（hTR）的RNA模板區域結合，從而抑制端粒酶的活性，並阻斷端粒的結合過程。研究表明，在骨髓增生異常綜合徵及某些惡性腫瘤的幹細胞和祖細胞中，端粒酶的活性和人端粒酶逆轉錄酶（hTERT）的RNA表達均有所增加。非臨床實驗顯示，Imetelstat治療能夠減少端粒長度，降低惡性幹細胞和祖細胞的增殖速度，並誘導細胞凋亡。
此後相當一段時間內，Geron在探索Imetelstat的同時，也分出精力進軍幹細胞領域。然而，在2011年，隨著公司因商業原因放棄幹細胞療法，Imetelstat再度彙集了市場目光。只是這次，Imetelstat在治療乳腺癌的2期臨床中失敗，導致公司股價直接下跌56%。
及時止損成了關鍵。Geron同時停止了Imetelstat的一項非小細胞肺癌試驗，該試驗中，Imetelstat作為單藥使用。公司特此研究了端粒較短（染色體的保護末端）的腫瘤患者，發現該亞組中（共19名患者）服用Imetelstat的患者病情進展比服用安慰劑的患者慢。這為Imetelstat後續的研發奠定了基調：Imetelstat作為單藥，旨在抑制負責延長端粒的酶，從短端粒開始，讓藥物搶佔先機，將使藥物更容易殺死腫瘤細胞。
Imetelstat的非小細胞肺癌、膠質瘤等臨床試驗均以失敗告終，Geron在適應症選擇上還需改變策略：要讓產品落地，Geron決定先將研發重點轉向血液瘤。不過更重要的是，尋找一個強大的商業合作伙伴。
03
命途多舛，觸底反彈
2014年11月13日，Geron與Janssen Biotech, Inc.簽訂共同研究及授權協議，開發與商業化imetelstat在全球腫瘤學的適應症，包括：血液骨髓惡性腫瘤及其他人類治療用途。
2014年11月13日，Geron與強生旗下楊森製藥就Imetelstat達成了交易總額高達9.35億美金的全球戰略合作，旨在共同推進開發和商業化工作。合作期間，Imetelstat針對骨髓增生異常綜合徵（MDS）和骨髓纖維化（MF）分別開展了2期研究。然而，楊森製藥的加入依舊沒能挽回臨床資料。兩項研究的結果並未達到強生的預期，雙方於2018年終止了這項合作。
2023年1月，Geron報告了IMerge關鍵3期臨床試驗的積極頂線結果，該試驗評估了Imetelstat在TD LR-MDS（輸血依賴型低風險骨髓增生異常綜合徵）患者中的療效，並指出試驗達到主要終點和關鍵次要終點，研究結果於2023年12月刊登於《柳葉刀》。
這一隨機雙盲，含安慰劑對照的臨床試驗在低和低中風險MDS患者中評估imetelstat的效力和安全性，這些復發/難治性患者依賴輸血，並且對促紅細胞生成劑耐藥或不耐受。試驗結果顯示，在接受治療8周時，Imetelstat中39.8%的患者維持不依賴輸血，安慰劑組的數值為15.0%（Rytelo：39.8%，95% CI：30.9–49.3；安慰劑：15.0%，95% CI：7.1–26.6；p<0.001）。在24周時，Imetelstat組中28.0%的患者維持不依賴輸血，安慰劑組的數值為3.3%（Rytelo：28.0%，95% CI：20.1-37.0；安慰劑：3.3%，95% CI：0.4-11.5；p<0.001）。
在對接受Rytelo治療並達到≥8周RBC-TI患者的探索性分析中，Rytelo組血紅蛋白中位增幅為3.6g/dL，安慰劑組為0.8g/dL。在關鍵MDS亞組中均觀察到具有臨床意義的療效結果，無論患者的環狀鐵粒幼細胞（RS）狀態、基線輸血負擔和國際預後評分系統（IPSS）風險類別如何。
在IMerge試驗中，Rytelo展現良好的安全性特徵，患者出現的血小板減少症和中性粒細胞減少症通常可控制且持續時間短。
總體來說，Imetelstat顯示出顯著更高的紅細胞輸血獨立性（RBC-TI）。RBC-TI在接受Rytelo治療的患者中持久維持，8周應答者和24周應答者的RBC-TI中位持續時間分別約為1年和1.5年。
不過，這份答卷並未讓所有端粒酶領域的關注者滿意。
首當其衝的，便是FDA簡報檔案對Imetelstat治療骨髓增生異常綜合徵的可批准性提出了質疑。
首先，在次要終點方面，IMerge 3期臨床試驗並未顯示Imetelstat對其他次要終點有好處，包括完全緩解、部分緩解、總體生存率和紅細胞系血液學領域的改善。FDA聲稱這些發現不支援Geron聲稱端粒酶抑制劑Imetelstat可以改善病情。
其次，Imetelstat仍然存在療效缺陷。尤其令人擔憂的是，兩例肝酶升高符合海氏定律的實驗室定義，表明患者存在致命的藥物性肝損傷風險。此外，響應時間和潛在毒性也為Imetelstat的上市埋下隱憂。
戲劇性的是，2024年3月14日，美國FDA就Imetelstat根據IMerge 3期臨床試驗的結果召開腫瘤藥物諮詢委員會（ODAC）會議，最終委員會以12：2的投票結果贊成Imetelstat的臨床益處大於風險，訊息公佈次日，Geron公司股價暴漲92%。同年6月6日，RYTELO（Imetelstat）成功獲批，比此前設定的PDUFA日期提早了10天。也就是說，FDA判定Imetelstat的整體益處大於風險。
根據使用指南，注射用Rytelo為不含防腐劑的白色至灰白色或淡黃色凍乾粉末，提供47mg和188mg兩種單劑量規格的小瓶包裝，並推薦每位患者使用Rytelo的劑量為7.1mg/kg，應透過靜脈輸注的方式，在2小時內完成，每4周進行一次。
據 Visible Alpha 估計，Rytelo在到2035年銷售額可能達到峰值21億美元。
04
端粒酶藥物的其他可能
除了低風險骨髓增生異常綜合徵（MDS），Geron還在開發Imetelstat用於治療其他髓系血液系統惡性腫瘤，如骨髓纖維化（MF）。據統計，美國約有1.3萬名MF患者，每年報告約3000名新發病例，約有70%的患者被歸為中-2風險或高風險，對於JAK抑制劑治療無效或耐藥的患者，尚無藥物獲批用於後續治療，因此存在顯著的未滿足醫療需求。
Geron開展的IMpactMF3期臨床試驗正在評估Imetelstat治療中-2風險或高風險骨髓纖維化（MF）患者，這些患者接受JAK抑制劑治療後復發或對JAK抑制劑耐藥，稱為復發/難治性MF患者，該研究以總生存期（OS）作為主要終點。2024年8月，該試驗完成約70%患者入組，基於目前對試驗中入組和事件（死亡率）的計劃假設，Geron預計IMpactMF研究的OS中期分析可能在2026年初進行，最終分析可能在2027年初進行。
Geron在研管線
全球範圍內，除了Rytelo，還有多款同樣靶向端粒酶的在研藥品處於臨床前與臨床階段，分別針對不同適應症。
全球端粒酶在研管線，動脈網不完全統計
其中，進展最快的Ultimovacs ASA（下稱Ultimovacs）於2024年8月6日，宣佈其UV1 治療頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的 FOCUS II 期臨床試驗（NCT05075122）的頂線結果。然而，資料顯示，該研究未能達到其主要和次要終點。
這可能更加凸顯出Rytelo上市的重大意義。
“對於輸血依賴的較低風險MDS伴貧血患者，治療選擇很少，並且經常迴圈使用現有治療方法，Imetelstat的批准可能會改變我們的實踐。”Moffitt癌症中心的共同研究者Rami Komrokji博士在Geron公司的批准公告中說，“無論環形鐵粒幼細胞狀態或高輸血負擔如何，Imetelstat均帶來獲益，包括持續和持久的輸血不依賴（TI）和血紅蛋白水平增加，而且安全性可管理。患有這種疾病的患者的治療目標是不依賴輸血，在imetelstat獲批之前，這對許多患者來說都是不可能的。”
更重要的是，經過40年的等待，產業界終於迎來首款端粒酶靶向療法，而先驅能為眾多後繼者開闢一條全新的道路。
如果您想對接文章中提到的專案，或您的專案想被動脈網報道，或者釋出融資新聞，請與我們聯絡；也可加入動脈網行業社群，結交更多志同道合的好友。
近
期
推
薦