多年來，復旦大學化學系張琪博士和所在團隊長期致力於天然產物相關的酶學機制研究和新催化元件的發現和表徵。
圖｜張琪（來源：張琪）
其中，腺苷甲硫氨酸（SAM，S-Adenosylmethionine）自由基酶家族是目前已知的最大酶家族，他們實驗室在這一領域積累了豐富經驗。
在研究中，他們發現了一類非常特殊的酶：其 N 端為典型的 SAM 自由基酶結構域，而 C 端包含了 HExxH 序列。
通常，這一序列特徵提示 C 端應為含 Zn 的水解酶。然而，他們在反覆實驗之後並未發現其具備預期的水解活性，反而檢測到一種非典型的氧化功能。
經過深入研究，他們確認這類酶並非 Zn 離子依賴的水解酶，而是一種依賴α-酮戊二酸（aKG）的含鐵氧化酶，揭示了酶催化領域的全新正規化。
為了進一步解析其氧化產物和催化機制，他們攜手新加坡國立大學的合作者，解析了其氧化產物的分子結構。此外，得益於法國格勒諾布林-阿爾卑斯大學的合作者的支援，他們成功解析了該酶的晶體結構。
這一研究揭示了α-酮戊二酸依賴的非血紅素鐵酶的一個全新分支，為酶的基因組挖掘和合成生物學應用開闢了新方向。
（來源：Nature Chemistry）
對於相關論文，三位審稿人都對他們的工作給予了高度評價，認為他們的研究顯著推動了對 Fe²⁺/αKG 依賴性氧化酶的理解，拓展了人們對這一重要酶家族的知識廣度，並揭示了其功能多樣性的全新層面。
在最初的研究中，張琪及其博士研究生馬溯澤透過生物資訊學分析，發現了這一全新型別的酶，其未知的功能和機制都讓他們非常感興趣。
在隨後的研究過程中，對於酶的功能表徵，實驗一度陷入困境，很多次嘗試均未能實現預期活性。這些挫折令人氣餒，但在堅持與反覆摸索中，他們最終成功獲得了該酶的體外活性。
日前，相關論文以《融合基團 SAM 和αKG-HExxH 結構域蛋白具有獨特的結構摺疊，並催化環肽的形成和β-羥基化》（Fused radical SAM and αKG-HExxH domain proteins contain a distinct structural fold and catalyse cyclophane formation and β-hydroxylation）為題發在 Nature Chemistry[1]。
法國格勒諾布林-阿爾卑斯大學伊凡·尼科萊（Yvain Nicolet）教授、張琪以及新加坡國立大學布蘭登·I·森永（Brandon I. Morinaka）教授擔任共同通訊作者 [1]。
圖｜相關論文（來源：Nature Chemistry）
展望未來，他們認為這一成果在多個領域具備廣泛的應用潛力。該發現不僅推動了對於核糖體肽天然產物生物合成的認識，新發現的 Fe/aKG 酶的氧化功能也在合成生物學、生物催化等方向上提供了創新的可能。通過後續最佳化和功能拓展，他們預測這類酶或將實現對複雜多肽分子手性氧化和精準反應做出貢獻，為天然產物的化學/酶合成及相關的生物催化發展提供支援。
基於這一研究的前期成果，他們的後續計劃已逐步展開，尤其是圍繞幾類新型Fe/αKG 酶展開了深入探索。他們最近的研究揭示了幾種具有特殊結構和功能的核糖體肽天然產物，而這些新型的 Fe/αKG 酶正是其中的核心催化因子。這些酶不僅展現出新穎的化學反應，進一步擴充套件了他們對 Fe/αKG 酶類多樣性和功能的理解，還促使他們發現了多類全新的核糖體肽天然產物。
未來，他們將對這些核糖體新化合物的生物功能進行探索。同時，他們也將在肽類天然產物生物合成策略上不斷最佳化，將這些新酶的獨特催化功能融入更高效的合成途徑中，以期實現對複雜天然產物的合成和功能定製。預計這項後續研究將為合成生物學和天然產物開發開闢新的視野，進一步推動該領域的發展。
與此同時，張琪認為 AI 技術無疑將成為天然產物化學和酶學領域未來研究的重要工具。目前已知的天然產物僅僅是自然界豐富資源的冰山一角，而 AI 在天然產物的挖掘和表徵方面的潛在應用令人振奮。例如，AI 技術在生物合成基因簇的識別、天然產物結構的快速表徵（例如基於高解析度質譜的資料處理），以及代謝組和轉錄組資料的複雜分析上，都能極大提高研究效率和準確性。
在酶學研究中，AI 的應用前景更為廣闊。近年來，以 AlphaFold 為代表的 AI 技術已經徹底改變了生物化學家的研究模式，為酶學和結構生物學的研究帶來了前所未有的突破。展望未來，AI 不僅將在挖掘酶功能元件、定向進化中發揮關鍵作用，還將助力科學家從頭設計新型酶，實現對酶活性、選擇性和穩定性的精確調控，為生物催化領域的創新帶來無限可能。
參考資料：
1.Morishita, Y., Ma, S., De La Mora, E.et al. Fused radical SAM and αKG-HExxH domain proteins contain a distinct structural fold and catalyse cyclophane formation and β-hydroxylation. Nat. Chem. 16, 1882–1893 (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01596-9
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