導讀：胰腺導管腺癌（PDAC）的惡液質發生率高達80%，即使進行營養支援也無法逆轉。癌性惡液質的核心診斷標準之一是持續性骨骼肌丟失導致的肌少症，其臨床進展與腫瘤患者生存率下降密切相關。南京大學王新穎團隊證明了胰腺腫瘤細胞來源的細胞外囊泡（EVs）是PDAC肌肉消耗的核心，可以靶向肌肉組織。進一步的研究表明，miR-223-5p是EVs介導PDAC肌肉消耗的關鍵效應分子，其具有跨組織調控能力，可透過抑制MAFA/METTL14軸，導致骨骼肌m6A甲基化減少和肌肉萎縮。該研究為基於EV-miR-233-5p的PDAC肌少症患者的診斷和治療策略提供了新的見解。
南京大學醫學院附屬金陵醫院普通外科王新穎教授團隊、南京大學生命科學院陳熹教授團隊和中山大學附屬第七醫院張常華教授團隊合作，在《Advanced Science》上發表了研究論文，該研究團隊首次揭示胰腺腫瘤細胞透過釋放細胞外囊泡實現與骨骼肌的遠端通訊，是驅動PDAC患者肌肉消耗的核心機制。同時鑑定出迴圈EVs中的miR-223-5p是該過程的關鍵效應分子和潛在診斷標誌物，為開發胰腺癌肌少症的精準診斷方法和靶向治療策略奠定了堅實的理論基礎。
1. 胰腺腫瘤-骨骼肌間通訊
持續性骨骼肌丟失導致的肌少症與PDAC患者生存率下降密切相關。目前惡液質及其相關骨骼肌消耗的病理生理學機制尚不明確，缺乏有效的臨床治療策略。因此，明確PDAC患者發生惡液質相關肌肉消耗的分子機制，從而改善其治療效果是目前亟待解決的問題之一。
細胞外囊泡（EVs）可透過將內容物傳遞至特定靶器官的方式參與腫瘤細胞與靶器官微環境之間的“溝通”。目前的研究表明，腫瘤源性的EVs參與調控多種腫瘤進展的關鍵環節，包括腫瘤血管生成、轉移擴散和化療耐藥等。然而，關於EVs在腫瘤惡液質相關肌肉消耗中的作用研究很少，且迴圈EVs的組織來源並未闡明。因此，本研究旨在探索EVs是否介導胰腺腫瘤與骨骼肌間的通訊，並探究其發揮作用的相關靶標及具體的作用機制。
2. 胰腺癌來源的EVs可促進骨骼肌消耗
課題組首先透過臨床樣本、動物模型、類器官及細胞四個層面，在動物模型及骨骼肌細胞共培養模型中驗證了PDAC-EVs驅動肌肉消耗的表型。
為了進一步驗證血漿EVs是否來源於PDAC腫瘤及其骨骼肌靶向特性，研究人員透過EVs特異性膜蛋白熒游標記系統及奈米流式實驗，發現胰腺腫瘤可以分泌EVs透過血液迴圈到達肌肉組織，導致肌肉消耗。這些結果揭示了PDAC源性EVs可靶向骨骼肌，導致肌肉消耗。
3. PDAC肌少症的診斷標誌物
研究人員進一步探討PDAC源性EVs內miRNA在介導腫瘤-骨骼肌通訊中的功能性作用。研究人員利用雙AAV熒光報告系統透過體內示蹤證實了PDAC源性miRNA可透過迴圈系統實現“腫瘤-骨骼肌”跨組織轉運並調控下游訊號通路。透過人血漿EVs內miRNA測序分析發現miR-223-5p在伴肌少症的PDAC患者血漿EVs中高度富集，其表達水平與SMI呈顯著負相關；PDAC患者血漿EVs中miR-223-5p的表達丰度對肌少症表型具有特異性診斷價值，且血漿EVs中miR-223-5p的高表達與PDAC患者較差的OS密切相關。
最後，課題組深度解析該miRNA介導肌肉消耗的下游靶基因及其分子機制。透過轉錄組測序等方法，鎖定轉錄因子MAFA作為miR-223-5p的直接調控靶點，並證實MAFA可直接啟用METTL14的轉錄表達。透過一系列體內體外功能實驗證實，EV-miR-223-5p透過抑制MAFA/METTL14軸，導致肌肉組織m⁶A表觀修飾缺陷，進而引發肌肉消耗。
綜上所述，這些發現從器官互作視角為胰腺癌相關骨骼肌減少的機制解析提供了新的理論依據，提示miR-223-5p/MAFA/ METTL14軸可能作為臨床干預的潛在靶點。
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