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撰文 | 黃雨佳
審校 | 高偉 clefable
人一上了年紀，身體就開始罷工。我的奶奶最近就同時出現了面部關節和膝關節問題，疼得她走路困難，甚至難以吃飯和說話。由於她年事已高，醫生不敢貿然實施手術，像膝關節置換這樣的方案只能暫時擱置。畢竟，這類手術需要切開關節，將原本受損的部分替換為由金屬和塑膠製成的人工關節，這對八旬老人而言是一次不小的挑戰。
有沒有可能不動刀，直接在體內就地製造出修復關節的材料呢？今年5月，美國加利福尼亞理工學院（Caltech）的高偉教授團隊在《科學》（Science）上發表了一項研究：他們開發了一種能在活體內精準3D列印的方法，名為“深層組織在體聲波列印”（DISP）。
DISP平臺能在活體內3D列印，右圖是正在接受體內3D列印的兔子（圖片來源：原論文）
現場製造
傳統的3D列印技術透過逐層堆疊材料並加以固化，從而構建出我們所需的各類形狀。這項技術已被廣泛用於工業和醫療領域，其中也包括列印定製化的植入物和醫療裝置等。但高偉意識到，若要將3D列印的成品應用於人體內，其中一個關鍵障礙是需要進行手術。於是，他希望能跳過這一步，直接在體內的指定位置構建生物材料。
如果能將用於組裝的生物墨水注入體內，並透過某種方式讓它們僅在特定部位聚合，就有可能實現體內3D列印。高偉指出，與藥物遞送機器人相比，這項技術的優勢在於“現場製造”：直接在靶組織原位快速列印功能材料，如藥物載體、細胞支架或導電水凝膠，而無需手術植入。
其實早在2020年，四川大學的研究團隊就曾開發過類似的技術。他們利用近紅外光（NIR）引導生物墨水在指定區域聚合，成功實現了基於光控的體內材料構建。然而，高偉表示，光波在人體組織中容易被吸收和散射，通常只能到達皮下幾毫米深的區域。
因此，要想真正實現更深層組織中的在體3D列印，並推動這項技術走向臨床應用，還需要一種穿透力更強且沒有副作用的手段。為此，高偉團隊選擇了聚焦超聲（FUS），這是一種能將高頻（>2 MHz）聲波精準聚焦於特定點位的方法。藉助FUS，他們能將超聲波能量傳導至皮下幾釐米甚至更深的區域，從而顯著拓展了3D列印在體內的應用範圍，也提升了空間精度。
DISP技術原理（圖片來源：Xiao Kuang）
為了讓生物墨水中的聚合物單體僅在指定區域聚合，高偉團隊將交聯劑封裝在了一種特殊的溫敏脂質體中，然後和聚合物單體一起注射進需要的部位。這種脂質體在正常體溫環境下能穩定存在，可一旦被聚焦超聲“擊中”，區域性溫度升高，脂質體膜上就會出現奈米孔道，釋放封裝在其中的交聯劑，使周圍的聚合物單體發生化學反應而交聯。因此，聚焦超聲定位到哪裡，哪裡就會觸發區域性“列印”，可以精準構建所需的形狀。
這種策略既精準又安全。高偉表示，藉助聚焦超聲的空間聚焦能力和溫度反饋，他們能將加熱精確限定在目標區域，並且區域性溫度僅上升約5°C～6°C（從37°C至43°C），對周圍組織幾乎沒有影響。這種方法可以穿透厚達4釐米的組織，列印解析度達150微米，列印速度也高達每秒4釐米。
潛力廣泛
研究團隊在動物組織及活體模型中進行了測試。在其中一項實驗中，他們將含有阿黴素（一種常用化療藥物）的生物墨水注入了患有膀胱癌的小鼠膀胱，接著在腫瘤部位現場“列印”了藥物載體，以測試其治療效果。結果顯示，這種方式能顯著提升藥物在腫瘤部位的富集，增強了抗癌療效。
研究人員也在兔子的腿部肌肉中測試了DISP技術在深層組織中的列印能力。一系列實驗結果表明，這種體內3D列印並不會引發強烈的免疫反應，而且某些型別的生物墨水所打印出的材料，甚至可以在給予特定小分子後被可逆清除，這進一步提升了體內使用DISP技術的安全性。
即使隔著厚厚的肌肉，DISP平臺仍能精準列印（圖片來源：原論文）
除了列印用於藥物遞送的載體或組織修復的水凝膠，DISP平臺還具備更廣泛的潛力。例如，它還能用於精準遞送細胞，甚至直接在體內列印生物電子器件，研究人員只需在生物墨水中摻入活細胞或導電材料（如碳奈米管、銀奈米線等）即可。未來，這樣打印出的生物電子器件或許可以用於監測心電圖等生命體徵。同時，這種技術也適配於多種生物墨水的聚合機制（如離子交聯、自由基聚合和氧化交聯等），極大地拓展了可用的生物墨水型別和應用場景。
高偉指出，膀胱和腿部肌肉只是他們目前用於驗證DISP能力的兩種器官和組織。未來，如果能透過血管或腔道將生物墨水輸送至體內，這項技術還可能拓展至肝臟、腎臟、肺部和心臟等更多複雜的器官。不過他也強調，肺和心臟等動態運動的器官對3D列印過程提出了更高的要求，尤其是在聚焦定位與操作穩定性方面，因此還需要依賴精準的影像導航與嚴格的安全控制。
為了解決動態器官在3D列印過程中的挑戰，高偉團隊正開發基於機器學習的人工智慧（AI）預測模型，用於估算器官的運動軌跡，並即時調整超聲焦點，實現“跟蹤式列印”。AI的加入有助於他們最佳化列印引數、預測器官行為，並動態調控列印路徑，從而提升複雜環境下的操作精度。
DISP技術打印出的不同形狀的水凝膠（圖片來源：Elham Davoodi & Wei Gao）
一直以來，高偉團隊都致力於推進精準和個性化醫療技術的發展，已經在可穿戴裝置、微納機器人和奈米醫學等多個領域開發了一系列前沿技術。如今，DISP技術的誕生，是他們從體表監測與干預邁向體內治療的關鍵一步。
未來，他們計劃將這一技術進一步應用於更多器官和疾病模型，如在腫瘤微環境中列印可降解的藥物載體，或者用於構建體內神經介面等。他們還希望能將DISP技術與感測器系統融合，打造具備即時監測能力的“智慧體內裝置”。此外，研究團隊也在持續最佳化聲場設計，並開發生物相容性更強、響應性更高的生物墨水材料，以推動這項技術走向臨床。
參考連結：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0293
https://www.science.org/doi/abs/10.1126/sciadv.aba7406
