無需破皮的體內生物列印技術

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Original imagery: Caltech

一種可直接在體內對軟性材料進行3D列印的新技術，能夠在組織深處構建複雜結構 —— 且無需進行任何切口操作。

近日，發表於《科學》（Science）雜誌的這項技術利用聚焦超聲將注入的 “生物墨水” 塑造成類似組織的結構，為癌症治療、生物電子學和再生醫學等領域的微創應用開闢了新路徑。

這項由加州理工學院工程師開發的技術，無需外科手術切割或表面接觸式列印。研究人員只需透過針頭或導管將定製設計的液態墨水注入體內。

隨後，利用即時超聲成像引導定位，他們發射第二束聚焦高頻聲波，將目標部位輕微加熱幾度 —— 這一溫度足以觸發分子鏈反應，使液體轉化為凝膠。

“這相當令人興奮，” 哈佛大學醫學院及馬薩諸塞州劍橋市佈列根和婦女醫院的生物醫學工程師Yu Shrike Zhang表示，她並未參與這項研究，“這項工作真正拓展了基於超聲列印的應用範圍，並展示了其轉化潛力。”

無需噴嘴，不成問題

為實現該技術，由生物醫學工程師Wei Gao及其前博士後Elham Davoodi領導的加州理工學院團隊，不得不重新思考傳統 3D 列印的幾乎每一個步驟。

傳統印表機依賴物理噴嘴逐層沉積材料。而這項被稱為深層組織體內聲波列印技術（DISP，Deep tissue In vivo Sound Printing）的新方法完全摒棄了噴嘴，轉而利用高度聚焦的聲波束產生可控的溫度峰值，從而啟動類似列印的過程。

該系統的核心是脂質體：一種類似於mRNA疫苗中使用的微小脂肪膠囊（https://spectrum.ieee.org/mrna-therapy-damaged-heart）。這些脂質體在正常體溫下保持完整，但在短暫升溫時會破裂。“只需幾攝氏度的溫度變化，” Gao解釋說，“它們就會釋放內容物。”

脂質體內攜帶交聯劑。一旦被超聲波的溫熱能量啟用，這些交聯劑就會與墨水中的鬆散聚合物鏈（如海藻中的藻酸鹽或豬源明膠 —— 兩者均為醫學研究和治療領域的常用原料）結合，迅速形成穩定的生物相容性水凝膠。

注入墨液

為實現對過程的即時監控，研究人員添加了氣孢囊—— 一種由蛋白質外殼包裹的奈米結構，可散射聲波並在特定超聲設定下發光。這使團隊能夠直觀觀察墨水的定位及其是否成功膠凝。

Gao指出，該系統在體內操作中展現出令人印象深刻的精度：能以最高每秒40毫米的速度、150微米的解析度（約一根粗頭髮的寬度）構建星形、淚滴形、風車形等圖案的水凝膠。

除列印形狀外，團隊還為墨水定製了功能性新增劑：用於感測裝置的導電奈米材料、促進組織修復的活細胞，以及幫助密封傷口或固定植入物的生物粘合劑。

“這項技術用途十分廣泛，” 現於鹽湖城猶他大學從事3D生物列印研究的Davoodi表示。

兔子實驗與腫瘤靶向

為驗證DISP在醫療場景中的潛力，研究人員在兩種動物模型（小鼠和兔子）中進行了測試。

在小鼠實驗中，他們在膀胱腫瘤附近列印了一個緩釋藥物儲存庫。研究人員利用裝載了阿黴素（一種常用化療藥物）的生物墨水，構建了一個軟性儲藥結構，旨在讓治療藥物隨時間緩慢釋放。其目標是：使藥物在腫瘤部位的濃集時間遠長於標準膀胱癌療法 —— 後者的藥物通常在數小時內就會被排出體外。

此外，他們利用兔子來展示該技術的深度適用範圍 —— 在皮膚下幾釐米的肌肉組織內列印水凝膠支架。

實驗顯示，生物墨水耐受性良好，未出現不良反應跡象。但為應對可能的清除需求，研究人員在實驗室用豬和雞的組織證明，打印出的水凝膠可透過一種常用於治療重金屬中毒的化學物質選擇性溶解。

“我們不僅能在器官或組織內列印，還能將其移除，” Gao表示。

手術刀退場，聲波登場

DISP並非體內生物列印的首次嘗試（https://spectrum.ieee.org/invivo-printing）。早期方法聚焦於紅外光，卻受限於組織穿透能力和光散射問題（https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aba7406）。而後續依賴超聲直接觸發化學反應的嘗試也存在嚴重缺陷，例如會產生微氣泡或釋放過量熱量，可能損傷鄰近組織。

加州理工學院團隊轉而利用超聲啟用工程化脂質體，間接啟動生物列印反應，在對周圍組織熱風險極小的情況下，規避了上述問題，實現了更強的操控性、更快的列印速度和更高的生物相容性。

Davoodi指出，這項技術距離臨床應用仍有較遠的路要走，但其標誌著利用3D生物列印材料實現更精準、更微創治療的重要一步 —— 尤其是在傳統手術存在風險、不切實際或非必要的情況下。

“這是生物列印領域的一個新研究方向，” 她說。