文 | 菠蘿
放射配體療法
化療和放療是最常用的癌症治療手段，就殺傷癌細胞來說，它們都是很有效的，但是，它們在殺傷腫瘤細胞的同時，也會殺死正常細胞，所以出現了副作用。因此，開發新一代抗癌藥的關鍵思路就是四個字：精準殺傷！
想象一下，如果我們能精準地把化療或放療投遞到腫瘤部位，進行區域性高強度攻擊，那就能更有選擇性地殺傷癌細胞，同時避免誤傷正常細胞，應該會帶來更好的效果和安全性。
這個想法已經實現了，就是現在最火的兩大類抗癌新藥：定向投遞化療的叫“抗體偶聯藥物”，英文縮寫是“ADC”，定向投遞放療的叫“放射配體療法”，英文縮寫是”RLT”。
抗體偶聯藥物以前我寫過，今天就介紹一下放射配體療法。
顧名思義，放射配體療法最關鍵就兩個部分：放射和配體。
放射，指的是“放射性同位素”， 它就像小型炸彈，會發出放射線殺死腫瘤細胞，而配體，指的是結合癌細胞的部分，它負責識別並緊緊抓住癌細胞表面的特異靶點。
放射配體療法的原理，簡單說就八個字：精準制導，定點爆破。
當藥物進入體內後，配體負責導航，精準地把放射性同位素帶到腫瘤細胞、釋放高能射線，對腫瘤細胞進行近距離貼身打擊。
傳統放療像大規模空襲，狂轟濫炸，能消滅敵人，但難免誤傷平民，而放射配體療法就像帶著炸彈計程車兵，找到敵營後，把炸藥包精準塞到對方總部，然後引爆，實現定點清除，消滅癌細胞。
幾十年的科研迭代
放療，也就是用放射線來治療腫瘤，是100多年前發現X射線後產生的。而將放射性同位素用於體內靶向治療，則可以追溯到上世紀40年代。
當時，研究甲狀腺疾病（包括甲亢和甲狀腺癌）的科學家發現這個器官特別愛吃碘元素，於是靈機一動，想到用放射性的碘元素（最常用是碘131）來投餵甲狀腺。甲狀腺細胞歡天喜地地攝取了碘，卻沒想到吃下的是帶放射性的藥物。從此，這種“定向爆破”的方法成為了治療甲狀腺疾病的有效手段，直到今天依然是甲狀腺癌的主要療法之一。
放射性碘元素治療的成功，讓科學家一直在思考：如何把這種治療思路拓展到其他癌症呢？
但甲狀腺是個特例，它天生喜歡碘元素，別的腫瘤可沒這麼主動吃藥。怎麼辦呢？最終，生物技術的突破給了我們辦法：透過研發能特異結合到癌細胞表面的元件，再把它和放射性元素連起來，也一樣可以實現定向投放。既然癌細胞不主動吃藥，我們就人工給它灌進去！
這就是放射配體療法，一種靶向配體和放射性核素的組合體。
即使癌細胞已經轉移，只要表達靶點分子，就能被放射配體療法盯上，完成殺傷，所以它是一種很有前景的全身性藥物，這點和抗體偶聯藥物有異曲同工之妙。和抗體偶聯藥物相比，靶向的放射配體療法甚至更加直接，不需要水解和藥物釋放過程，只要到達部位，就能釋放能量，完成攻擊。
第一代的放射配體療法藥物2002年在批准上市，它是帶著放射性釔-90元素的CD20抗體用於治療難治性B細胞淋巴瘤。它有一定療效，但因為種種原因，在市場上並不算成功，也沒在中國上市。但它證明了放射配體療法的可行性，也為改進藥物提供了寶貴經驗。
根據這些經驗，又經過20多年的探索，基於肽類和小分子的新一代放射配體療法的出現，打開了新局面。
2017年起，歐美批准了帶放射性元素鎦-177的放射配體療法上市，用於治療不可手術切除或轉移的晚期胃腸胰神經內分泌腫瘤，標誌著放射配體療法新的突破，成為抗癌藥物中的新成員。
2022年，FDA又批准了第二款同類的放射配體藥物，用於晚期前列腺癌。神經內分泌腫瘤相對罕見，而前列腺癌則患者眾多，市場巨大，所以一下子讓這類藥物受到了很大關注。
大家從名字就能看出來，這倆藥都是用177Lu也就是鎦-177這個放射性元素，能放出β射線殺傷癌細胞。但兩種藥接上的靶向配體不同，前者用的配體能結合神經內分泌腫瘤，而後者則結合前列腺癌。
放射配體療法是一項平臺技術，配體不同，藥物特異性就不同。理論上透過替換針對不同癌細胞的配體，就能生產出針對不同腫瘤的的抗癌藥。
臨床研究資料
已經上市的這倆放射配體療法效果到底如何呢？
針對神經內分泌細胞瘤的放射配體療法藥物是第一個上市，資料也是最早公佈的。2017年頂尖期刊《新英格蘭醫學雜誌》上發表論文，200多位晚期進展的神經內分泌腫瘤患者分別使用RLT新藥聯合標準治療藥物奧曲肽，或單獨用奧曲肽。結果顯示組合方案讓患者的疾病進展風險降低了將近79%！
從下圖就能看出，二者差異非常顯著，新藥讓大部分患者的腫瘤進展顯著延緩，超過一半的患者超過兩年沒出現進展，這在以往是極少見的。
第二個上市的RLT，針對的是前列腺癌，患者群體比前一個藥大了至少一兩個數量級，因此受到的關注也大很多。
相對歐美，中國的前列腺癌不算多，但發病率正在持續增加，因為它屬於“富貴癌”，社會發展越好，患者數量往往越多，這和壽命延長、久坐不動、高脂飲食等都有關係。
這個RLT針對的靶點是PSMA。PSMA的中文全名叫“前列腺特異性膜抗原”，說白了，就是前列腺癌細胞表面的分子和標記。它就像前列腺癌細胞的身份標籤，在大多數前列腺癌細胞上都高表達，特別是晚期的患者。
這個療法用的配體部分能結合到前列腺癌細胞的PSMA靶點上，一旦結合，它攜帶的放射性同位素鎦-177就會在結合點處用放射線殺傷癌細胞。
第二個RLT的重要資料同樣發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。在代號為VISION的3期臨床試驗中，800多名激素抵抗性晚期前列腺癌患者分成兩組：對照組接受標準治療，而治療組接受RLT新藥+標準治療。
結果為：在標準治療中加入RLT新藥，患者的中位無進展生存期從3.4個月延長到8.7個月，進展風險下降了60%，而中位總生存期從11.3個月延長到15.3個月，死亡風險下降了38%，客觀緩解率也從3%大幅提高到了51%。
有些患者的響應特別明顯，比如下面這張圖就挺酷的，被評為了“2018年核醫學與分子影像學會的年度影像”。
治療廣泛轉移的腫瘤患者使用RLT療法的前後對比
來源：澳大利亞墨爾本癌症中心
這是八位晚期前列腺癌患者在2期臨床研究中，接受RLT治療前後3個月的PET掃描結果，紅色基本都是腫瘤病灶。
在使用RLT之前，這些患者都已經用過了標準療法，但腫瘤依然廣泛轉移，但用了新藥後，8位患者的紅色區域都顯著減少，表明腫瘤細胞大幅減少，腫瘤標記物PSA水平更是平均下降了98%以上。
正是因為這些資料，自2022年上市以來，這種前列腺癌放射配體療法在歐美愈加受到關注和應用。
當然，任何療法都有副作用，放射配體療法也不例外。
雖然相比普通放療來說，這種定向放射藥物通常副作用更小，但也不是毫無問題，這類藥常見的副作用包括乏力、噁心、食慾下降及輕度貧血等。每個靶點還有自己特殊的副作用，比如由於PSMA蛋白在唾液腺也表達，一些患者用了藥物後會出現口乾的困擾。不過總體來說，這些副作用都還算可控。
還有很多人擔心輻射問題，畢竟這個是帶放射性的藥物。這點確實很重要，所以使用的時候必須專業人士操作，需要特別小心。在用藥時要按標準流程操作，注意防護。國際經驗來看，這款藥上市兩年多以來，美國、澳大利亞、加拿大、英國等地方用這類藥都是以門診為主，不需要住院，輸液完待幾個小時，符合條件就可以走了。當然，回去後自己還是要按要求進行基礎隔離，保護好身邊的家人和朋友。
中國發展和未來
毫無疑問，放射配體療法是值得大家關注的一類新穎的癌症治療手段。它拓寬了醫生手裡的兵器譜，也給部分患者帶來新的選擇。
除了已經和即將上市的藥物，放射配體療法還在不斷拓展和最佳化。
比如，可以嘗試不同的配體。前面說過，換個配體，藥物就能靶向不同的癌細胞，因此這類療法還可以探索除了前列腺癌和神經內分泌瘤外的其它腫瘤。
另外，可以替換不同的同位素。鎦-177發射的主要是β射線，還有能放出α射線的元素，比如錒-225，理論上療效還有可能繼續提升。
這些想法現在都已經在積極的探索階段。可以預見，未來幾年內，我們會看到更多相關的臨床試驗結果，拓展放射配體療法的應用場景和療效。它的發展值得關注和期待。
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考文獻：
1. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 2017;376:125-35.
2. Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2021;385:1091-103.
3. Targeted radionuclide therapy: an evolution toward precision cancer treatment.
AJR Am J Roentgenol. 2017;209(2)277-288.
4. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pluvicto-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer
5. https://www.phirda.com/artilce_37046.html
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