新一代抗血小板藥物獲中國IND，開啟臨床試驗新篇章

近日，上海柯君醫藥科技有限公司（簡稱“柯君醫藥”）宣佈，其自主研發的創新一代革命性的抗血小板創新藥苯磺酸CG-0255的兩個劑型，先後正式獲得國家藥品審評中心（CDE）的臨床試驗批件（IND）。

苯磺酸CG-0255是一款創新型的P2Y12受體拮抗劑，主要用於急性冠狀動脈綜合徵患者在接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）時降低圍手術期血栓事件的風險，有望實現抗血小板藥物在緊急情況下臨床應用的可及性。該產品已經在美國進入了III期臨床階段，此次在國內獲批臨床這標誌著柯君醫藥拓展中國心腦血管疾病市場的決心，對該產品的整體臨床開發翻開了新的篇章。

此前，苯磺酸CG-0255在美國完成的注射和口服兩種劑型的I期臨床試驗成果已先後在2023年美國心臟病協會（AHA）和2024年歐洲心臟協會（ESC）年會上受邀釋出。臨床資料顯示，苯磺酸CG-0255展現出卓越的安全性、耐受性良好、起效快速、作用持久、其抗血小板作用個體差異小，且開發了針劑和口服2種劑型，便於在臨床多場景應用，為患者和醫生提供了更靈活精準的治療方案選擇，具有成為臨床抗血小板治療的Best-in-Class藥物潛力。

全球首款進入人體試驗的水解硫醇前藥，創新代謝路徑解決“氯吡格雷抵抗”問題

近年來，心腦血管疾病已成為全球範圍內主要的死亡原因之一。其中，冠狀動脈疾病（冠心病）是心血管疾病中最常見的一種型別，每年因急慢性冠狀動脈綜合徵死亡人數近千萬，存量患者已達數億規模，這嚴重威脅著人類的健康和生命。根據《中國心血管健康與疾病報告2023》資料，中國城鄉居民疾病死亡構成比中，心血管病佔首位，2021年分別佔農村、城市死因的48.98%和47.35%，高於腫瘤及其他疾病。

在預防和治療冠心病的綜合臨床策略中，抗血小板藥物發揮著舉足輕重的關鍵作用。抗血小板藥物透過降低血小板活性來抑制血小板形成血栓，從而降低心血管疾病患者的心臟病發作、不穩定型心絞痛、中風和心血管源性死亡的風險。

在各種抗血小板藥物中，針對血小板聚集上游靶點的P2Y12受體抑制劑氯吡格雷（clopidogrel）因其安全性高、療效確切，是目前最廣泛使用的抗血小板藥物之一。2011年，氯吡格雷成為全球最暢銷藥物，年度全球銷售額99.3億美元。

氯吡格雷為無活性的前體藥物，需經肝藥酶（主要是CYP2C19）轉化為有抗血小板作用的活性代謝產物H4而發揮療效。現有研究顯示，全球有眾多人口攜帶CYP2C19功能喪失的等位基因。這一基因突變將使得氯吡格雷代謝減慢、抗血小板作用弱，即產生“氯吡格雷抵抗”現象。

CYP2C19等位基因功能喪失在所有族裔的患者中都十分常見，包括21%的拉丁裔人群、25%～30%的白人人群和59%的東亞人群。因此，FDA已在氯吡格雷說明書中新增黑框警告，宣告“警告氯吡格雷在弱代謝患者體內有效性會降低”“建議使用其他抗血小板藥物或調整氯吡格雷的用藥劑量”的遺傳藥理學風險。

2024年度美國心臟協會（AHA）也發表了科學宣告，建議口服抗血小板藥物P2Y12抑制劑之前應進行CYP2C19基因檢測。宣告總結了大量之前的觀察性研究、對照性實驗以及薈萃分析，指出攜帶CYP2C19 功能缺失型等位基因的患者使用氯吡格雷後活性代謝物水平顯著降低，缺血性事件風險增加，該類人群使用替格瑞洛或普拉格雷可以減少缺血性事件發生，但可能會增加出血併發症。綜合風險收益評估，臨床結論支援在急性冠狀動脈綜合徵或接受經皮冠狀動脈介入治療的患者開具口服抗血小板藥物P2Y12抑制劑之前應進行CYP2C19基因檢測。

新一代抗血小板藥物苯磺酸CG-0255是柯君醫藥透過自有的靶向前藥技術平臺自主研發的革命性產品，在藥物化學層面上實現了多個國際首創的突破，成為全球第一款進入人體試驗階段的水解硫醇前藥。之前國內外有著多個對氯吡格雷改進的藥物研發，但這些藥物仍需要依賴氧化代謝途徑在體內代謝形成活性成分，導致個體差異大、起效慢，且沒有注射劑型。

為了從源頭上解決這個問題，柯君醫藥另闢蹊徑，基於創新性的水解前藥代謝路徑設計，苯磺酸CG-0255透過羧酸酯酶轉化生成活性代謝產物H4——與氯吡格雷的活性代謝產物相同，能夠高效、快速、一致地實現抑制血小板聚集的作用，從而發揮藥效。

羧酸酯酶在人體內廣泛存在和分佈。創新型的活化途徑使苯磺酸CG-0255能夠繞過肝酶代謝，從而避免了一系列臨床應用問題，如現有藥物的耐藥性、生物轉化率低、藥物－藥物相互作用等。

此外，由於苯磺酸CG-0255與氯吡格雷的活性代謝產物H4相同，氯吡格雷在臨床上已積累了逾20年的公開臨床資料和相關大規模研究，或可助力苯磺酸CG-0255最佳化臨床試驗設計、縮短上市時間。目前，FDA已同意苯磺酸CG-0255按照505(b)(2)新藥註冊途徑開展臨床研究。

已公開的美國I期臨床資料顯示，苯磺酸CG-0255安全性、耐受性良好；起效迅速，通常在約15分鐘內見效；不可逆地結合P2Y12受體，抗血小板作用持久，給藥24 h時血小板聚集抑制效果仍可持續；血小板聚集抑制作用無顯著個體差異。這意味著苯磺酸CG-0255臨床顯示出解決“氯吡格雷抵抗”的潛力。CG-0255新型前藥設計極其高效，臨床資料顯示，相當於1%氯吡格雷劑量的CG-0255可以產生和氯吡格雷相同的藥效。

全球首個同時開發口服與靜脈劑型的抗血小板藥物，有望填補ACS針劑市場空白

值得關注的是，苯磺酸CG-0255同時具備靜脈注射和口服兩種給藥方式，成為世界第一個同時開發口服與注射劑型的P2Y12受體抑制劑。氯吡格雷只能口服給藥，無法靜脈注射，且活性成分轉換所需的起效時間約為2～8小時，限制了其在緊急狀況下的臨床應用。全球範圍內，目前僅有一款坎格雷洛注射劑型抗血小板藥物在美獲批，主要用於防止成人患者在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）過程中的冠狀動脈堵塞。由於坎格雷洛半衰期短，可逆地與血小板結合，目前只有靜脈藥物，且靜脈給藥後需立即橋接氯吡格雷600mg劑量。

目前，苯磺酸CG-0255注射劑型已在美國分別完成I期臨床試驗，資料顯示其能夠兼顧起效快、出血風險低。在急救、手術等緊急臨床應用的潛力：起效時間方面，苯磺酸CG-0255可快速抑制血小板聚集，通常在約15分鐘內見效，靜脈給藥20分鐘內血小板聚集抑制率超過90%；苯磺酸CG-0255血小板聚集抑制效果呈劑量依賴性，量效關係明確。

長期維持用藥場景下，苯磺酸CG-0255在臨床應用中也幾乎不受限於藥物－藥物相互作用，提升合併用藥患者的便捷性、可及性。雙劑型也為ACS/CCS帶來了治療方案的新可能，既可以分別使用，也可以靜脈+口服的序貫用藥，滿足在PCI術後靈活切換為長期、慢性、口服用藥的臨床需求。

此外，作為可靜脈給藥的抗血小板藥物，苯磺酸CG-0255將填補併發吞嚥障礙患者的臨床需求。根據《中國吞嚥障礙康復管理指南（2023版）》，吞嚥障礙的發病率和患病率隨年齡的增加而增加，其中50歲以上人群的患病率為5.5%～8%，腦卒中患者急性期吞嚥障礙的患病率約為42%，腦幹病變的患病率可達80%。

苯磺酸CG-0255適應症分佈

有望成為全球首款治療缺血性腦卒中的針劑抗血小板藥物

公開資訊顯示，苯磺酸CG-0255的適應症拓展方向包括缺血性腦卒中及相關圍術期抗板治療。根據2022年全球卒中資料報告，卒中是全球第二大死亡原因，缺血性卒中佔腦卒中總數的60%～70%。全球範圍內，每年新發的缺血性卒中患者數量超過760萬，每年有330萬人死於缺血性卒中。在中國，卒中已成為成人致死、致殘的第一位病因，患病率整體呈上升趨勢，其中缺血性腦卒中發病率由2005年117/10萬升高至2019年145/10萬。

基於既往的研究及相關指南，抗血小板藥物已奠定了在缺血性腦卒中急性期及長期二級預防治療中的基石地位。但在臨床治療方案制定及抗血小板藥物選擇中，缺血性腦卒中、溶栓後續接抗板、腦卒中機械取栓等治療對於出血風險更加重視，尤其是出血轉化(HT)的發生。相關研究顯示，出血轉化可能是缺血性腦卒中的自然轉歸過程，也可能是由於使用抗血小板藥物、抗凝藥物或溶栓治療而引起的。

根據《中國急性缺血性卒中診治指南2023》，腦梗死出血轉化發生率約為8.5%～30%。大多數腦梗死後出血患者可無明顯病情加重的臨床表現，不易引起重視。如繼續使用改善迴圈藥物，易導致出血量增加，出現神經功能缺損症狀加重和顱內壓增高，甚至出現腦疝，危及生命，對患者預後產生不良影響，可能增加患者致殘率和死亡率。

因此，新型抗血小板藥物對於用藥劑量和出血風險的控制至關重要。苯磺酸CG-0255的I期臨床資料已充分證明其安全性、耐受性、藥效學和藥代動力學特徵。目前在給藥受試者中未觀察到出血事件。更值得注意的是，苯磺酸CG-0255臨床資料中量效關係明確，藥物效應與靶部位的活性成分濃度呈現良好線性正相關。這意味著，後期在腦卒中相關適應症方面，多種劑量開發能夠契合臨床需求，根據患者實際情況、出血風險等形成差異化治療方案。

關於柯君醫藥

柯君醫藥成立於 2018 年，具備核心平臺技術和高效自主的創新能力。公司目前主要聚焦心腦血管疾病和抗病毒等治療領域，致力於成為一家立足中國佈局全球的創新藥公司。5年內，柯君醫藥已經搭建起兩大核心技術平臺——靶向前藥技術平臺和核酸藥物技術平臺。基於自身平臺技術，柯君醫藥研發了多個具有廣泛市場價值並具備全球獨立智慧財產權的創新型管線藥物，目前正在積極推動多個管線的臨床開發。

柯君醫藥靶向前藥技術平臺透過創新化學結構修飾，能夠基於已驗證活性物質靶點快速形成具有重大藥代/藥效或安全性改進的新型靶向前藥，高效產生具有臨床開發價值的候選化合物。其管線將從多方面改善藥物的理化特性、遞送轉運效率、酶選擇性、化合物穩定性等成藥特性，並可能實現針對不同疾病器官的靶向遞送（如抗廣譜呼吸道抗病毒管線），從而達到藥效和安全性的最佳平衡。