白血病尤其是慢性髓性白血病的發病機制與患者的基因背景息息相關。然而，東亞人群中特有的 BIM 缺失多型性（BDP，BIM deletion polymorphism）一直未被深入研究。（注：BIM（BCL-2 Interacting Mediator of cell death）是 BCL-2 家族中的促凋亡蛋白，透過啟用線粒體凋亡途徑清除異常細胞如癌細胞。）
來自新加坡中央醫院的研究人員注意到，攜帶這一基因變異的患者在靶向治療比如酪氨酸激酶抑制劑（TKI，Tyrosine Kinase Inhibitor）治療中常出現藥物耐受現象，但其背後的機制尚不清楚。
因此，他們希望能夠填補這一知識空白，揭示“BIM 缺失多型性”如何影響白血病的發生發展，並探索其對治療反應的影響。具體來說，他們旨在解決兩個問題：“BIM 缺失多型性”是否改變癌症幹細胞的生物學特性？它是否能成為一種潛在的生物標誌物，用於預測患者的疾病進展或治療效果？
在本次研究中，他們取得了以下發現和突破。
首先，他們發現了“BIM 缺失多型性”對慢性髓性白血病耐藥和侵襲性的核心機制。透過一系列實驗，他們證實了 BIM 缺失多型性導致慢性髓性白血病細胞產生變異的 BIM 蛋白，使腫瘤細胞逃避免疫系統和治療誘導的凋亡。這使得腫瘤細胞存活時間更長、增殖更快，從而加劇了疾病的進展。他們還發現，這些變異的癌細胞嚴重依賴一種名為 MCL-1 的蛋白來維持生存。
其次，他們開發了世界首例東亞特異性遺傳模型。他們透過與新加坡中央醫院與新加坡國立癌症中心的研究人員合作，成功生成了第一個帶有東亞地區常見“BIM 缺失多型性”變異的小鼠模型。約 12% 至 15% 的東亞人群（包括華人、日本人和韓國人）攜帶這種遺傳變異，而這一模型為研究“BIM 缺失多型性”對慢性髓性白血病和其他癌症的影響提供了創新性的工具。
再次，他們揭示了“BIM 缺失多型性”對靶向治療耐藥的關鍵作用。攜帶“BIM 缺失多型性”的患者通常對常用的靶向藥物（如酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼 imatinib）反應較差。他們發現，這種耐藥性源於變異的腫瘤細胞對凋亡的抗性增加。這一結果強調了在精準醫學中對患者進行遺傳篩查的重要性，以便為攜帶“BIM 缺失多型性”的患者設計個性化治療方案。
最後，他們探索了 MCL-1 抑制劑的治療潛力。MCL-1（Myeloid Cell Leukemia-1）是一種屬於 BCL-2 蛋白家族的抗凋亡蛋白，在調控細胞凋亡（程式性細胞死亡）、細胞存活以及腫瘤發生中起關鍵作用。本次研究表明，聯合使用 MCL-1 抑制劑和伊馬替尼 imatinib 可以顯著提高治療效果，對抗伊馬替尼 imatinib 耐藥的癌細胞更為有效。這一發現為開發更精準、更高效的治療方案提供了堅實基礎。
這些發現不僅深化了他們對“BIM 缺失多型性”生物學效應的理解，還為慢性髓性白血病患者的個性化治療開闢了新途徑，同時為其他依賴 BIM 功能的癌症提供了潛在的研究方向。
本次研究成果具有重要的臨床轉化潛力，可能在未來幾年內為癌症患者帶來實際益處。
其一，可用於遺傳檢測的臨床應用。研究人員建議在慢性髓性白血病患者診斷時加入“BIM 缺失多型性”的遺傳篩查。這將幫助醫生識別對常規治療反應較差的患者，從而儘早採用更有針對性的治療方案，提高治療效果並降低疾病進展風險。
其二，可用於開發新型 MCL-1 靶向療法。本次研究顯示 MCL-1 是攜帶“BIM 缺失多型性”癌細胞的關鍵生存因子。開發專門的 MCL-1 抑制劑或其聯合療法（如與 imatinib 聯合），有望為這部分患者提供更高效的治療選擇。
其三，可用於針對其他癌症的潛在應用。“BIM 缺失多型性”的作用不僅侷限於慢性髓性白血病，還可能影響其他癌症（如非小細胞肺癌）對治療的反應。未來，他們計劃進一步研究這一遺傳變異在其他癌症中的機制，並探索其靶向治療策略。這將為更廣泛的癌症患者提供精準醫學解決方案。
其四，可以推動精準醫學在東亞地區的實施。由於“BIM 缺失多型性”在東亞人群中的高頻率，這一發現特別適用於包括中國、日本、韓國等在內的東亞地區。推廣基因檢測和個性化治療將顯著改善這些地區癌症患者的預後和生活質量。
利用本次研究成果，未來的癌症治療將更具針對性、更高效，同時顯著提高攜帶“BIM 缺失多型性”患者的治療成功率，從而助力於實現精準醫學願景。
談及研究過程，研究人員表示最初他們在研究 TKI 耐藥機制時，測序了 TKI 敏感和 TKI 耐藥的慢性髓性白血病骨髓樣本，首次發現了 BIM 缺失多型性。相關論文於 2012 年發表於 Nature Medicine，透過此他們揭示了“BIM 缺失多型性”與慢性髓性白血病患者較差的 TKI 治療反應之間的強關聯性。
隨後，領域內的科研人員進一步發現“BIM 缺失多型性”也可在其他癌症（如非小細胞肺癌）中介導 TKI 耐藥。這些發現為深入研究“BIM 缺失多型性”奠定了基礎。
在此基礎之上，本次研究團隊建立了人源化“BIM 缺失多型性”小鼠模型。慢性髓性白血病是一種以幹細胞為核心的疾病，而人類樣本中的幹細胞極為稀少，難以研究。因此，透過與合作者開展合作，他們歷時兩年生成了攜帶“BIM 缺失多型性”的人源化小鼠模型，隨後又花了兩年進行表徵。這一模型為研究“BIM 缺失多型性”在體內的生物學作用提供了重要工具。
為了研究“BIM 缺失多型性”在慢性髓性白血病中的作用，他們將人源化“BIM 缺失多型性”小鼠與 ScltTA; BCR::ABL1 慢性髓性白血病小鼠模型 2 雜交，生成了“BIM 缺失多型性”-慢性髓性白血病小鼠模型。透過這一模型，他們確認了“BIM 缺失多型性”的存在會增強慢性髓性白血病幹細胞的侵襲性，並使其對 MCL-1 依賴存活，這一發現為開發靶向治療提供了重要依據。
進一步地，研究人員透過與新加坡中央醫院與新加坡國立癌症中心的合作，驗證了患者樣本中“BIM 缺失多型性”的相關作用，鞏固了其作為疾病標誌物和治療靶點的潛力，同時探索了其在臨床診斷和治療中的應用可能性。
透過這一系列步驟以及從基礎研究到轉化應用的探索，不僅深化了他們對於“BIM 缺失多型性”的理解，還為慢性髓性白血病的精準治療提供了新的研究方向。
本次研究的主要研究人員之一是杜克-新加坡國立大學醫學院的於夢鴿博士。其表示，他們的“BIM 缺失多型性”人源化小鼠模型是當時最大規模的 CRISPR 基因編輯專案，光是模型的生成就花費了兩年時間，隨後又用了兩年進行功能表徵。完成這一複雜的模型開發本身就是一個巨大的成就，但也充滿了艱辛和努力。
當他們進入將人源化“BIM 缺失多型性”小鼠與慢性髓性白血病小鼠模型雜交的關鍵階段時，新冠疫情爆發，新加坡進入多階段的“斷路器”政策。
研究團隊的工作時間受到嚴格限制，實驗只能安排半天輪班制，於夢鴿開始負責早班工作。至今她仍然記得那些清晨 5 點起床趕去實驗室的日子。儘管如此，團隊依然努力克服了這些困難，在艱苦的條件下完成了實驗。
圖 | 從左到右：藍爽萱博士、於夢鴿博士、王先忠教授、蔡端興副教授（來源：杜克-新加坡國立大學醫學院）
日前，相關論文以《BIM 刪除多型性增強了白血病幹細胞和祖細胞的存活，並損害了靶向治療的響應能力》（The BIM deletion polymorphism potentiates the survival of leukemia stem and progenitor cells and impairs response to targeted therapies）為題發在 Leukemia（IF 12.8），於夢鴿是第一作者，新加坡中央醫院 S.Tiong Ong 教授擔任通訊作者 [1]。
圖 | 相關論文（來源：Leukemia）
未來，他們希望研究“BIM 缺失多型性”在其他惡性腫瘤（如乳腺癌、肺癌）中的作用，探討其在癌症進展和治療中的影響。
由於“BIM 缺失多型性”可能不僅影響癌症，還可能改變免疫系統的功能。因此，他們還計劃研究其對 NK 細胞和 T 細胞的潛在影響，以便進一步揭示其在免疫調控中的作用。
“BIM 缺失多型性“是否會加速老齡化過程或影響慢性疾病（如糖尿病、心血管疾病）的發生，是一個值得探討的新領域。針對此，他們也會開展研究。
最後，他們計劃與更多的醫院和製藥公司合作，將“BIM 缺失多型性”檢測技術應用於患者診斷和治療方案設計中，推動精準醫學的發展。
參考資料：
Ng, K., et al. A common BIM deletion polymorphism mediates intrinsic resistance and inferior responses to tyrosine kinase inhibitors in cancer. Nat Med 18, 521–528 (2012).
Koschmieder,S., et al. Inducible chronic phase of myeloid leukemia with expansion of hematopoietic stem cells in a transgenic model of BCR-ABL leukemogenesis. Blood 105(1):324-334 (2005).
Yu, M., Nah, G.S.S., Krishnan, V. et al. The BIM deletion polymorphism potentiates the survival of leukemia stem and progenitor cells and impairs response to targeted therapies. Leukemia 39, 134–143 (2025). https://doi.org/10.1038/s41375-024-02418-0
運營/排版：何晨龍