肝臟是人體代謝的“中央處理器”，肩負著將營養轉化為能量、儲存脂肪、解毒排毒等關鍵使命。然而，全球超三分之一人口正面臨代謝功能障礙相關脂肪變性肝病（MASLD）的威脅，這種疾病會逐步蠶食肝臟功能，甚至引發肝衰竭。如何破解肝細胞“實驗室難養”的困局，成為再生醫學領域的重大挑戰。
近日，日本慶應義塾大學研究團隊在《自然》雜誌（2025年4月16日線上發表）上公佈了一項顛覆性成果：他們成功利用患者冷凍儲存的成體肝細胞，培育出功能完備的肝細胞類器官，並在3-4周內實現百萬倍級擴增，同時完整保留代謝、解毒、合成蛋白等核心功能。論文通訊作者Toshiro Sato教授激動地表示：“這是我們離‘人造迷你肝臟’最近的一次！”
突破瓶頸
傳統肝細胞類器官培養面臨兩大難題：要麼增殖能力有限，要麼為求存活犧牲功能——肝細胞在實驗室中極易“叛變”為膽管樣細胞，功能僅能維持1-2周。研究團隊從肝癌基因組學中獲得靈感，發現抑瘤素M（Oncostatin M, OSM）聯合STAT3訊號通路啟用是破局關鍵。
“OSM就像一把精準的‘分子鑰匙’，既能開啟肝細胞增殖的開關，又牢牢鎖住它們的‘肝臟身份’。”論文第一作者Ryo Igarashi解釋道。實驗顯示，OSM處理後的類器官持續增殖3個月，存活半年仍能分化，且成功抑制了YAP訊號通路導致的膽管化生（一種“細胞身份迷失”現象）。
更令人驚歎的是，單個人類肝細胞即可生成類器官，擴增效率高達10%-30%，媲美其他組織幹細胞！
“迷你肝”交出滿分答卷
研究團隊進一步開發激素誘導分化方案，讓類器官“畢業”為成熟肝細胞。分化後的類器官不僅形成膽汁毛細管網，還展現出六大核心功能：
代謝王者：高效合成葡萄糖、尿素、膽固醇、甘油三酯，產能甚至超越原代肝細胞；
解毒專家：細胞色素P450酶活性與人體肝細胞持平，精準模擬藥物代謝與毒性反應；
蛋白工廠：白蛋白分泌量達人體水平（50-150 μg/天/百萬細胞），凝血因子產量飆升；
脂質管家：自主生成脂滴，PPAR激動劑可逆轉脂肪堆積，為MASLD藥物篩選提供理想模型；
再生黑科技：移植至肝損傷小鼠體內後，類器官全面“接管”肝功能，修復代謝分割槽結構；
基因編輯平臺：成功敲除G6PC、OTC等基因，精準模擬糖原累積症、尿素迴圈障礙等遺傳病。
冷凍肝細胞或成“生命種子”
當前肝移植面臨嚴峻供需矛盾——供肝存活視窗短，冷凍肝細胞復甦後增殖能力差。而這項研究為破解難題提供了新思路：將冷凍肝細胞轉化為類器官，可喚醒其“再生潛能”，成為移植的優質原料。Sato教授展望：“若實現千萬倍級擴增，類器官移植或徹底改變肝衰竭治療格局。”
藥界長期依賴原代肝細胞進行毒性測試，但這類細胞每瓶售價高達10萬-30萬日元（約合5000-15000元人民幣），且活性僅維持數天。相比之下，類器官成本低廉、批次穩定，更可模擬真實疾病狀態（如自主脂質生成而非人工注射）。研究團隊已用類器官成功測試對乙醯氨基酚毒性，靈敏度超越傳統模型。
“這項研究不僅是一篇論文，更是一場肝臟研究的正規化革命。” 業內專家評價，隨著類器官擴增技術與基因編輯的結合，個性化肝病治療、藥物精準篩選乃至“人造肝臟”的願景正加速照進現實。
參考資料：
Ryo Igarashi et al, Generation of human adult hepatocyte organoids with metabolic functions, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08861-y.
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