壓力，到底對我們的身體和大腦造成了怎樣的影響？圖源：維基百科
導讀：
壓力如何潛伏在我們身體裡？對身體和大腦到底造成了什麼影響？我們對此能採取什麼措施？面對無處不在的多重壓力，我們是否真的無計可施？
Bruce McEwen | 撰文
夏天 | 翻譯
Rebecca、EON | 審校
神經現實 | 來源
壓力充斥著我們的生活。當暴亂新聞發生時，我們會變得焦慮不安。即使在相對穩定的世界裡，快節奏生活也會使我們感覺日不暇給。這導致了人體自然生物鐘的紊亂，誘發不健康的生活方式：暴飲暴食、缺乏鍛鍊還有失眠。
教育機會和經濟發展的雙重匱乏，還有種族和民族歧視，對美國的大量人口造成的影響尤為深遠。弱勢群體應受到的法外開恩並不存在，這些群體普遍的結局都是鋃鐺入獄。包括貧困在內的嬰幼兒早期的惡劣經歷，會給大腦和身體留下終其一生無法磨滅的印記，長期以來侵蝕生理健康，增加患心血管疾病、糖尿病、抑鬱症和痴呆的機率，更有可能讓他們濫用毒品和表現出反社會行為。
這些壓力如何潛伏在我們身體裡？對身體和大腦到底造成了什麼影響？我們對此能採取什麼措施？面對無處不在的多重壓力，我們是否真的無計可施？
哈佛大學的心理學家傑羅姆·卡根（Jerome Kagan）近日提出，“壓力”這個詞被濫用，以至於喪失了本有的意義。他建議用壓力來描述最極端的情況或破壞性的事件更合適。而我做了數十年研究，則抱有其他觀點。
麥克阿瑟基金會研究網路（MacArthur Foundation Research Network）的研究重點是體內的壓力醞釀的力量，自我二十多年前參加這個組織起，就與許多社會科學家、內科醫生和流行病學家致力於解決同一個問題：如何測量並評估來自於社會環境和自然環境的壓力。在國家兒童發展科學委員會（National Scientific Council on the Developing Child）的支援下，我們通力證明了壓力確實會作用於身體和大腦，並對健康和疾病產生深遠影響。
與其他研究有著略微的差別，我們的科研從“分辨不同的壓力”開始。所謂“良性壓力”是具備勇氣抓住機會，像是準備一次工作或入學面試，或者和陌生人交談，成功之後得到獎賞的感覺。“耐性壓力”則意味著當某些壞事發生時，像是丟掉一份工作或者戀人離開了你，我們透過個體的資源和內部的支援系統來渡過難關。而卡根提到的“毒性壓力”其實是那些個體不能內部自我消化並解決的巨大難關，這種壓力可以讓我們身心俱損，並墮入無限輪迴的深淵。
現在我們引入一個“體內平衡”的概念，解釋生物環境和行為環境下這三種形式的壓力。“體內平衡”是一種幫助我們生存的生理狀態。透過“體內平衡”機制，我們可以將體溫和pH值（鹼度與酸度）控制在很小的範圍之內，從而使我們的身體組織灌注充足的氧氣，供養細胞。為了保持這個穩定的狀態，我們的身體會分泌例如腎上腺素之類的激素。當我們敏銳地察覺到威脅時，比如一隻兇猛的巨型犬，位於我們大腦底部的下丘腦就會開啟身體自身的報警系統，向腦垂體傳送化學訊號。接下來腦垂體便會依次釋放ACTH（促腎上腺皮質激素），啟用處於我們腎臟旁邊的腎上腺，釋放腎上腺素和主要的壓力激素——皮質醇。腎上腺素會使心跳加速，血壓增高，身體的能量充沛；皮質醇則可增加血液流中的葡萄糖，對整個免疫系統、大腦甚至其他器官都有著利好影響。在遇到威脅需要立即決定戰或逃的情況下，皮質醇會緩和過度的免疫反應，同時抑制消化系統、生殖系統以及生長過程，同時向大腦負責認知功能、情緒、動機和恐懼的區域傳送訊號。
圖源：維基百科
皮質醇和腎上腺素此類的生化介質有助於人類的適應能力，在我們需要它們的時候，它們啟用，平衡我們的適應能力，並在我們度過危機之後自動關閉。但當該機制失靈時，那些“壓力激素”就會對大腦和身體造成不健康的影響，例如誘發高血壓或低血壓，以及加速腹部脂肪的囤積。我們用專業術語“非穩態負荷”來定義此時由於介質的失衡導致身體的勞損。當身體承受的勞損到達極限時，我們稱之非穩態超載，這就是毒性壓力。相應存在於吸菸，酗酒或者自我隔離時，這些不利健康的行為會引起高血壓與腹部脂肪過多，從而導致冠狀動脈堵塞。總結來說，這些介質起到調節我們體內平衡的作用，讓我們適者生存的同時，也能夠導致眾所周知的現代病。
壓力這個詞通常解釋為一種“戰或逃反應”。但真正影響健康和福祉的，其實是來自社會環境與自然環境更為潛移默化的長期因素——我們的親朋好友、工作需求、倒班制或者倒時差、睡眠質量差、居住環境惡劣、孤獨、鍛鍊量不足、暴飲暴食、吸菸和酗酒。以上提及的生活因素都會使生化介質非穩態負荷甚至超負荷，而這些介質本應幫助我們適應環境更好地生存下來。
即使我們現在都瞭解生活因素的重要性，依舊常常聽到“如果倍感壓力，就去測量一下皮質醇水平吧”。這在兩個層面上反映出了大眾的誤解。首先，單單對皮質醇的測量並不能反映什麼問題，因為皮質醇可以在一分鐘內上下起伏，測試間隔的時段可能終止波動，對大腦可塑性造成損傷。此外，皮質醇一整天都在波動起伏，清晨上升喚醒我們後就開始下降，除了午飯時短時上揚，一直會降低到更低的水平，直到晚上我們準備睡覺。睡眠剝奪和某種重性抑鬱症會晝夜節律失調；失調的晝夜節律不只減弱了健康的皮質醇壓力應激反應，部分透過肝功能變化，造成大量體脂沉澱，同時還升高膽固醇，引起肥胖，激增糖尿病和心血管疾病的風險。
可以用很多種皮質醇的測量方法來判斷常規的日常節律是否被打亂。我們可以收集一整晚或一整天的尿液，也能從前額上抽取的毛髮中檢測到皮質醇水平，這個方法能計算出我們在日間所生成的皮質醇總量。或者我們可以在壓力繁重時，或前或後，測量我們唾液中的皮質醇。有些壓力可能來自在一群陌生人面前分享自己的個人經歷，這些經歷倒是提供了我們另一個視角，我們能觀察到應變穩態的工作效率。看看遇到威脅或挑戰時，為了適應環境穩定體內平衡，皮質醇反應是否啟用，而危機過去後，該反應是否自動關閉，而不是產生非穩態負荷和非穩態超負之類的副作用。
糟糕的是，需求皮質醇時，假設它自動啟用失敗，身體的免疫反應會不適宜地過度補償。比如在敗血性休克時，過多的免疫實則會導致我們死亡。同樣糟糕的是，渡過危機之後，皮質醇不減少而產生諸多不良影響。其後果是脂肪增加，引起肥胖、高血壓、抑鬱症和心臟疾病，造成非穩態負荷。
鑑於我們面臨壓力時需要強有力的皮質醇反應，關於皮質醇第二個誤解來自於很多人認為它是一個“不良分子”。但是皮質醇起著正常的生理作用時，它幫助我們適應壓力源，調節新陳代謝與日常活動和睡眠模式。沒有皮質醇的話，我們就不會長壽更不會健康安樂！我之前的學生菲爾道斯·達博（Firdaus Dhabhar）現在已經是邁阿密大學的神經免疫學醫師了，他發現清晨皮質醇的上升，伴隨著壓力應激反應，會啟用我們的免疫功能，從而抵抗感染或是修復傷口。同樣常規的“晨醒”皮質醇上升可以喚醒我們，還有我們對早餐的食慾，如果在早晨服用藥物的情況下，它還能增強身體的免疫反應。身體的反應就像許多樂手組成的交響樂團，和諧共處，配合工作。
如果身體機能像是交響樂團，那大腦是當之無愧的指揮官。它儲存了無論好壞的所有記憶，協同身體使我們生存下來，從而避免非穩態負荷與非穩態超負，最大程度減少潛在的長期影響。我們所稱的“身體的智慧”其實是應變穩態，一種生物適應性的活動過程，它在保持體內平衡時扮演了重要的角色。的確，大腦是一個可塑但脆弱的器官，不斷被感知到的生活體驗加工改造。作為應變穩態的一部分，它的結構和功能都會發生改變。近日某項研究發現，一位母親在懷孕期間，與孩子形成母子獨特的依附連結時，她的大腦結構產生變化。另一項研究則發現了音樂家的大腦如何變化：隨著技藝的高超，神經元會變大，感官和大腦皮層控制運動的區域之間的連線也會與之增多。
相對於母親和音樂家的例子，毒性壓力使杏仁核內的神經元變大，杏仁核是大腦掌控焦慮和攻擊的區域，最終導致焦慮的加重。諸如冥想此類的正念修行在有壓力時能夠有效地扭轉局勢，縮小這些神經元的大小。有規律的體育活動，比如每天散步，都能觸發海馬體內新神經元的生成，海馬體對大腦來說至關重要，它儲存日常記憶，感知空間和方向，也可以改善記憶和調整情緒。
我們也需要考慮基因在哪裡發揮作用，並理解它們並未敲定我們的命運，而是透過“表觀遺傳”機制奠定了生命歷程如何塑造大腦和身體。該機制“凌駕於基因組之上”，在不改動絲毫遺傳密碼（基因序列）的前提下，控制著基因表達。無論好壞的人生經驗，表觀遺傳都能將它們無縫整合在一起，終其一生對我們的基因序列產生著影響。我們現在明白了，壓力能透過表觀遺傳這個途徑，作用於身體、基因組乃至大腦。
從我的導師引領我入門開始，也是從1964年完成的那篇論文開始，我終身都致力於壓力的研究。文森特·阿爾弗雷（Vincent Allfrey）與阿爾弗雷德·米爾斯基（Alfred Mirsky），這兩位紐約洛克菲勒大學的科學家，就是在1960年代教我表觀遺傳學基礎的老師。當時這門科學還沒那麼有趣，因為當時表觀遺傳學範圍沒有那麼廣泛，只與遺傳學有細微不同，也就是研究當一個受精卵發展成一個生物機體時出現的新的特徵。從一個胚胎髮育，逐漸形成一個獨立自主的個體，這一過程雖被編寫在了每個物種的基因內，但是後來出現的個體特質卻是被經歷所影響，這就是“表觀遺傳學”的由來。例如，一對同卵雙胞胎攜帶的基因使其先天易患精神分裂症或雙相情感障礙。即使有著相同的DNA，雙胞胎兩人同時患上這些疾病的機率只處於30%到60%之間，這說明個體經歷和其他環境因素都有著很大空間預防或是加速潛在精神病的發作。
From DNA to protein – 3D | yourgenom
阿爾弗雷和米爾斯基還研究了一種稱為“組織蛋白”的蛋白質。組織蛋白會凝結合成DNA並進一步參與DNA的排序過程，可被化學修飾後展開雙重螺旋，引起基因表達。1960年左右，有研究人員發現皮質醇和雌二醇此類激素正是採用這個機制，啟用子宮和肝臟內部的基因，這在1966年成了我研究的重點。
不久以後，我將研究重心從肝臟轉向大腦。肝臟內的皮質醇，腎上腺與性腺中的激素會改變大腦中的基因表達，並協同其他生化介質轉變大腦結構和功能。正是因為經歷本身影響了這些激素，生活經驗塑造了我們現在所稱的“後升效應（表觀遺傳效應）”。
這引領我後來發現，腎上腺壓力激素皮質醇對大腦中的海馬體有著表觀遺傳影響。海馬體儲存著日常生活的記憶，同時調節情緒。正如英國神經科學家約翰·奧基夫（John O’Keefe）、挪威科學家邁-布里特·莫澤（May-Britt Moser）和愛德華·莫澤（Edvard Moser）共同開展的一項研究所述，海馬體就是大腦的“GPS”，該研究被授予2014年的諾貝爾生理醫學獎。
自此，海馬體被用於研究性激素、新陳代謝激素還有壓力激素如何進入大腦，與受體結合，產生表觀遺傳現象，正面調節大腦結構，從而影響個體行為。海馬體也有益於對毒性壓力具體條件的研究，如果相同的激素和介質引起非穩態超負荷，身體會出現非穩態超負荷現象，身體的各器官，包括心臟和大腦，都會在這場毒素襲擊中變成重點損害的物件。
數十年間，我的實驗室參與併發起許多研究，許多優秀的學生、博士後研究人員和科研同僚為此付出卓越貢獻。位列其中的羅恩·德·克洛特（Ron de Kloet）現在已經是荷蘭萊頓大學的教授，他研究人工合成糖皮質激素（充當炎症和免疫功能的強抑制劑，同時也是肝臟葡萄糖代謝的刺激器，故名“糖皮質激素”）。皮質醇是一種天然糖皮質激素，克洛特教授發現，像是藥物地塞米松（DEX）之類的人工合成糖皮質激素會在皮質醇進入大腦的時候自動排阻。但當用藥來減輕炎症時，身體生成皮質醇的功能會被關閉。之後，即使停止了地塞米松的藥物治療，身體和大腦由於缺乏皮質醇，會引發嚴重的情緒波動，新陳代謝系統和免疫系統失調。隨後，克洛特教授和他的實驗室學生漢斯·瑞爾（Hans Reul，現為布里斯托大學的教授）繼續研究發現，海馬體內的皮質醇能和兩種受體相結合，這兩種受體分別是海馬鹽皮質激素受體（MR）和糖皮質激素受體（GR），在人腦中作出數不勝數的重要決策。
羅伯特·薩博斯基（Robert Sapolsky）曾是我實驗室中的學生，現在他已是斯坦福大學的教授，以及著作傍身的知名作家。他促成了另外一項發現，在小白鼠存活的期間，小白鼠體內等價於人類體內皮質醇的物質——皮質脂酮，會逐漸對小白鼠的海馬體造成“磨損”，這不只會使記憶衰退和情緒失控，也會停止糖皮質激素的生成。這個影響在動物和遭受毒性壓力的人類中尤為顯著。“糖皮質激素級聯反應-壓力和衰老假說”（glucocorticoid-cascade hypothesis of stress and ageing）如名所示，是整個非穩態負荷和非穩態超負概念的基本原理。薩博斯基的另一項研究有著重大意義，他對非洲的優勢狒狒和從屬狒狒的研究，為之後收入、教育和人類社會階層如何影響生理和心理健康的研究奠定基礎。
直至我們理解表觀遺傳的影響之前，人們一直認為人類成年階段的大腦結構穩定，理解正常與異常的大腦功能的途徑主要聚焦在神經化學和神經藥理學上。20世紀80年代期間，執業醫師治療病人都大多依賴百優解這樣的抗抑鬱藥和大劑量的安定劑。
1988年，伊麗莎白·古爾德（Elizabeth Gould，現為普林斯頓大學的神經科學家及教授）到我的實驗室做博士後研究員。她向我介紹了19世紀末興起的一個古老的方法，以及因此獲得諾貝爾獎的義大利籍神經解剖學家卡米洛·高爾基（Camillo Golgi）。高爾基法操作得當的話，就能讓研究者清晰看到和測量神經元生長出來的樹突（像伸展的樹枝），甚至還能看到這些樹突的樹突棘（突觸的位置，或者和其他神經元的連線）。古爾德攜同日本籍生物精神病專家渡邊橫雄（Yoshifumi Watanabe）採用高爾基技術，發現慢性壓力持續幾周之後，樹突就會縮小，海馬體神經元上的樹突棘突觸就會消失。他們認為，某種程度來說，這種影響是由皮質醇之類的糖皮質激素的作用機制導致的。而凱瑟琳·伍利（Catherine Woolley，現為西北大學的教授）的觀點與之不同，她發現小白鼠發情期間（可與人類的月經週期相提並論），因為卵巢激素雌二醇及黃體酮的波動，樹突棘突觸會出現並消失。
值得注意的是，這兩個研究中，激素並不獨立工作而是需要穀氨酸酯的協助，穀氨酸酯是大腦中的主要神經傳遞介質。所以，迴圈激素不僅能夠進入大腦，與受體結合，還能和大腦自身的神經傳導質一同參與調節“大腦可塑性”的過程——該過程中大腦內部會發生結構性變化，以增加人類成功和生存的機率。大腦可塑性基本上是對這個世界兩種層面的適應——行為層面和神經層面。例如，海馬體內樹突的收縮保護了在毒性壓力狀態下的神經，避免它們因為該狀態下的過度刺激而遭到損傷。發情期（人類的月經期）中樹突棘突觸的週期性變化是行為差異的原因，包括情緒波動。雌二醇對認知功能造成的影響和更年期後雌二醇的終止生成，都成為激素療法的核心，我的同事約翰·莫里森（John Morrison）的研究課題就是透過激素療法減緩認知衰老和預防阿茲海默症。他是加州大學戴維斯分校靈長類動物研究中心（和我們有些專案合作）的主任，是一位有影響力的人物。同樣，我之前的博士後研究員羅伯塔·布林頓（Roberta Brinton，現為亞利桑那大學的教授）在黃體酮作為衰老和腦損傷防護劑的研究中做出卓越貢獻，為激素的使用開闢了新的道路。
古爾德和她的學生伍利還有海瑟·卡梅倫（Heather Cameron，現任美國國家心理健康學會的課題專案負責人）也首次提出海馬體的齒狀回中神經元死亡後的活動流程，這些神經元死亡後在神經生成的過程中被重新迭代，在整個人生長河中週而復始生生不息。她們也發現了毒性壓力會抑制神經生成，使海馬體縮小。其他的實驗室後來發現運動能夠加快神經生成的程序，不僅是年幼的動物，年老的動物也同樣適用。
那些關於成年大腦神經生成的驚人發現之所以具有巨大影響，不僅是因為我們知道了幹細胞或祖細胞可以用來治療腦損傷，還因為這些發現對生活方式的意義。經常鍛鍊身體能使老年人和青年的神經生成活動增多，也能改善記憶調節心情，更能增大海馬體，避免抑鬱狀態下海馬體縮小以及糖尿病和其他病症。定期的有氧運動，比如一週5天快走一小時，不僅能夠在6個月到一年之內增大海馬體並提高記憶力，加速血液迴圈最佳化決策機制，還能增進前額皮質（負責制約情緒和衝動及工作記憶的大腦區域）中的新陳代謝功能。為了保持大腦和身體健康，最重要的是經常鍛鍊身體。腦體交流可以進一步理解為，鍛鍊身體時激發神經生成需要至少兩種從身體傳遞至大腦的激素：來自於肝的類胰島素生長因子（IGF-1）和來自於肌肉的組織蛋白酶B。
從甦醒和睡眠的晝夜迴圈，大腦可塑性的範圍可延展至包括海馬體甚至到其他大腦區域。我之前的學生康納·利斯頓（Conor Liston，現為康奈爾大學維爾醫學院的神經病學副教授）也有了不盡相同的發現：大部分大腦皮層中的突觸會因皮質醇的波動起伏而在晝日輪迴時逆轉。如果我們在一天中不恰當的時間對波動週期進行干擾，就會影響到動作學習，比如怎麼打高爾夫之類的。想想現代人類有多少種方式干擾自然晝日節奏的方式（比如在凌晨開燈），這給全體人類敲響警鐘——我們應該利用“身體的智慧”保護健康。
干擾自然週期的還有倒班制和時差。我們的前博士後研究員伊利亞·卡拉索爾斯（Ilia Karatsoreos，現為華盛頓州立大學的副教授），在動物模型身上做了倒班制的實驗。她發現倒班製造成前額皮質中的樹突縮小（前額皮質是掌管我們調節情緒和衝動以及工作記憶的大腦區域），實驗動物在面臨一個記憶任務需要改變規則時，出現認知僵化。更糟的是，這些倒班的動物變得更胖，細胞對胰島素產生了抵抗性，還出現了糖尿病和類抑鬱行為的跡象。倒班制在人類當中與過度肥胖、糖尿病、心血管疾病、還有心理問題都有關聯。
前額皮質也會對我們所謂的“耐性壓力”有所反應。利斯頓在他的醫學博士論文研究中，測評了一群醫學生的壓力知覺（他們感覺有多少對生活的把握）。他發現壓力知覺量表得分最高的被試在認知彈性測試中得分最低，fMRI掃描表明，這些被試在涉及前額皮質的大腦回路中的功能性連線最慢。我們之所以稱之為“耐性壓力”，是因為休假之後，這些造成的損傷全然消失，這也證明了年輕成年人的大腦具備復原力。利斯頓透過對一個動物模型進行壓力知覺的平行研究，觀察到神經樹突的縮小，前額皮質中突觸的減少，這些解釋了認知彈性的缺乏。
為了充分解釋大腦可塑性，我們還需要描述相同的壓力源如何造成樹突縮小，以及前額皮質和海馬體中的突觸消失。印度國家生物科學中心的教授休曼德拉·查塔吉（Sumantra Chattarji）及其研究小組給出了答案：與恐懼、焦慮、強烈的情緒有關的杏仁基底外側核的樹突生成並延展出分支，加劇焦慮感。
利斯頓也發現了眼窩前額皮質中的樹突同樣延展出分支，提高警覺。在短時間內，這些變化或許是可適應性的，因為焦慮和警覺能在危險或者不穩定的時期幫我們逢凶化吉。但一旦危機解除而這個行為狀態卻沒有解除，並持續發展成神經迴路，這樣的適應不良就需要藥理和行為療法的綜合介入來重新開啟“可塑性之窗”。
再強調一次，定期規律的身體運動能夠增強前額皮質和海馬體對於杏仁核的控制。這意味著我們能更有力地控制情緒、情感和衝動，也使決策機制效率更高。另一個針對慢性焦慮的手段是正念減壓（MBSR），該手段已被表明在部分被試中能夠抑制杏仁核。正念減壓和冥想作為減輕焦慮，緩解壓力知覺的手段，兩者都廣受歡迎。
這類研究對探索創傷後應激障礙（PTSD）也有意義。查塔吉發現，一個單一的創傷壓力源能在一或兩週之後導致杏仁基底外側核有新突觸生成。伴隨著日漸增多的焦慮，新突觸也增多。這種延時正是PTSD的一種特質。我們和查塔吉的研究表明，當創傷源出現時或者出現後，皮質醇也會同步上升。它實際上預防了杏仁核中突觸的延時性生成與增加。現在有證據表明，身體受到創傷時，比如進行一場開胸心臟手術時或一場交通意外之後，低水平皮質醇實則是一個風險因素。然而直面創傷或創傷剛過後，皮質醇水平上升能夠緩解之後的PTSD症狀。
而且我們（以及其他人）的研究發現，毒性壓力對不同性別造成的影響有所不同。毒性壓力使女性有抑鬱傾向，而讓男性更有可能有反社會行為。我們和其他人的研究都發現，男女大腦內部都有雌激素、雄激素和孕激素的受體，它們能掌控記憶和痛苦，並協調運動還有其他重要的功能。但是多虧了大腦深處基因程式設計的性別差異，男女對待壓力有不同的反應。這些性別差異反應在整個腦部，不只是下丘腦這樣涉及到生殖繁衍的區域。事實上，新的研究指出，在分子生物層面和遺傳學層面，男女面對壓力時海馬體內中有明顯不同。的確，很多兩性大腦活動的研究都顯示出，男性和女性在大部分事物上都能做得一樣好，只是調動的腦回路有一些不同。這也證明了“男人來自火星，女人來自金星”這個假說有些許可信度！
不論生活經驗對我們造成了什麼後天影響，正面或負面的，我們都不能把時鐘倒撥，逆轉生活經驗造成的影響。但是我們可以從那些生活經驗中走出來，迎向康復和新的生活；同樣我們也能透過表觀遺傳變化發展復原力。一生當中，新的軌跡會引起大腦和身體中的代償變化。
Bruce McEwen，美國神經內分泌學家，擔任洛克菲勒大學哈羅德和瑪格麗特·米利肯·哈奇神經內分泌實驗室主任。他因研究環境和心理壓力的影響而聞名並提出了“穩態負荷”(allostatic load)這一術語。他的研究對公共健康有著深遠的影響，影響範圍從正常衰老到神經退行性疾病抑鬱症和創傷後應激障礙等。2020年1月他因病去世。
https://aeon.co/essays/how-stress-works-in-the-human-body-to-make-or-break-us
宣告：原文中文於2024年11月12日首發於微信公眾號“神經現實”，賽先生獲授權轉載。
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