在現代社會，壓力似乎成了我們生活中的“常客”。無論是工作中的緊急專案、考試前的緊張複習，還是日常瑣事的堆積，壓力總是如影隨形。
面對壓力，每個人的表現都不盡相同：有人能夠泰然處之，甚至在壓力下發揮得更好；而另一些人則可能會感到焦慮、疲憊，甚至選擇沉默或逃避。尤其是男性，在面對壓力時似乎更容易變得沉默寡言，甚至逃避問題。這種現象背後，是否隱藏著某種生物學機制呢？
最近，Science Advances 雜誌上的一項研究為我們揭開了這一謎團。研究發現，雄性大鼠在經歷急性應激後，其前額葉皮質中的一種酶——5α-還原酶2（5αR2）的表達顯著上調，而這種現象在雌性大鼠中並未出現。更有趣的是，這種酶的上調與雄性大鼠社互動動的減少密切相關。
壓力下，大腦發生了什麼？
一直以來，科學家們都在探索大腦是如何應對壓力的，尤其是那些幫助我們在壓力下保持冷靜或恢復平衡的化學物質。其中，一種名為孕烯醇酮（allopregnanolone，簡稱AP）的神經類固醇引起了廣泛關注。AP是一種具有抗焦慮和神經保護作用的物質，其合成過程受到一種名為5α-還原酶（5α-reductase）的酶的調控。這種酶有兩種主要形式：5αR1和5αR2。儘管它們在結構上相似，但它們在應對壓力時的具體作用是否相同一直是個未解之謎。
為了探究5αR1和5αR2在應激誘導的AP合成和行為反應中的作用，研究者使用雄性和雌性大鼠，透過強迫游泳和足部電擊兩種急性應激模型（模擬壓力的實驗），觀察5αR1和5αR2在大腦不同區域（如內側前額葉皮質mPFC、伏隔核NAc等）的表達變化。
實驗結果顯示，雄性大鼠在經歷強迫游泳或足部電擊應激後，內側前額葉皮質（mPFC）中5αR2的表達水平顯著增加，而5αR1的表達水平則沒有變化。這一現象在雌性大鼠中未被觀察到，表明5αR2的上調具有明顯的性別特異性。具體來說，強迫游泳應激導致雄性大鼠mPFC和下丘腦中的5αR2蛋白水平顯著上升，而在杏仁核中則略有下降。足部電擊也導致mPFC中5αR2水平上升，但對其他腦區（如伏隔核和海馬）的影響較小。
圖1. 應激上調雄性5αR2
相比之下，5αR1在應激後的表達變化較為複雜：強迫游泳導致雄性大鼠伏隔核和下丘腦中5αR1水平上升，而足部電擊則在伏隔核和海馬中導致5αR1水平下降。這些結果表明，5αR1和5αR2在應激反應中的調節機制存在顯著差異，且這種差異具有腦區和性別的特異性。
5αR2的“壓力測試”
為了進一步探究5αR2在應激反應中的作用，研究者透過腺相關病毒（AAV）介導的短髮夾RNA（shRNA）技術，特異性地敲減了雄性和雌性大鼠mPFC或伏隔核（NAc）中的5αR2表達。行為測試結果顯示，雄性大鼠在mPFC中敲減5αR2後，表現出對急性應激的適應能力顯著下降。
具體表現為：在強迫游泳測試中，5αR2敲減的雄性大鼠不動時間顯著增加，表明其對應激的敏感性增強；在防禦性撤退測試中，這些大鼠離開暗箱的時間減少，表現出更高的迴避行為；在新氣味探索測試中，5αR2敲減的雄性大鼠對新氣味的探索次數減少，表明其探索行為受損；在社互動動測試中，這些大鼠與陌生大鼠的互動時間減少，表明社交動機下降；在蔗糖偏好測試中，5αR2敲減的雄性大鼠對蔗糖溶液的偏好缺失，表現出類似抑鬱的行為特徵。
相比之下，敲減mPFC中的5αR1或在NAc中敲減5αR2並未引起類似的行為變化。此外，雌性大鼠在相同處理下未表現出顯著的行為改變，這進一步強調了5αR2在雄性中的特異性作用。
圖2. 雄性動物的行為特徵
神經類固醇孕烯醇酮（AP）在應激反應中具有重要的調節作用。研究者透過測定大鼠前額葉皮質中的AP及其前體物質二氫孕酮（DHP）的水平，發現5αR2在AP合成中起關鍵作用。
具體來說，在基礎條件下，敲減5αR1會導致孕酮水平上升，而AP水平下降，但AP/孕酮比值未顯著改變。這表明5αR1主要維持基礎水平的AP合成。相反，敲減5αR2則導致孕酮和AP水平均下降，但其比值保持不變。
這表明5αR2在基礎條件下的作用可能更為複雜，不僅影響AP合成，還可能透過其他途徑調節孕酮水平。在應激條件下，5αR2敲減的雄性大鼠顯示出孕酮水平上升和AP水平下降，導致AP/孕酮比值顯著降低。這一結果表明，5αR2在應激誘導的AP合成中起關鍵作用，是雄性大鼠應激反應的重要調節因子。
為了驗證5αR2在應激反應中的作用是否與AP合成相關，研究者對5αR2敲減的雄性大鼠進行了AP補充治療。結果顯示，系統性給予AP（6 mg/kg，腹腔注射）可以顯著改善這些大鼠的行為異常：在防禦性撤退測試中，AP治療增加了大鼠離開暗箱的時間；在強迫游泳測試中，AP治療減少了大鼠的不動時間；在社互動動測試中，AP治療增加了大鼠與陌生大鼠的互動時間；在新氣味探索測試中，AP治療增強了大鼠對新氣味的探索行為。這些結果表明，5αR2在應激反應中的作用可能透過調節AP合成實現，而AP的補充可以恢復因5αR2缺失而導致的行為缺陷。
圖3. 5αR2 KO大鼠的產生及行為學特徵
為了深入瞭解5αR2在細胞水平上的作用機制，研究者對雄性大鼠的mPFC進行了單細胞核轉錄組測序。結果顯示：在對照組中，急性應激誘導了mPFC中神經元和膠質細胞的廣泛轉錄變化，主要涉及翻譯活動的增強和內質網的啟用。
相比之下，5αR2敲減的大鼠在應激條件下未能上調這些生物學過程，表明5αR2在促進神經保護作用中起關鍵作用。具體而言，5αR2敲減導致線粒體功能障礙和突觸可塑性受損，這可能與應激誘導的損傷有關。透過加權基因共表達網路分析，發現5αR2敲減影響了多個與生物能量學和翻譯相關的模組，表明5αR2在應激反應中透過調節基因表達和細胞代謝發揮作用。
圖4. 5αR2-shRNA和scrambled-shRNA大鼠皮質組織的單核轉錄組學分析
圖5. 暴露於急性應激的5αR2-shRNA和scrambled-shRNA大鼠皮質組織的單核轉錄組學分析
研究還進一步揭示了5αR2在應激反應中的性別特異性。儘管5αR2在雄性大鼠中對應激反應起關鍵作用，但在雌性大鼠中，5αR2的敲減並未引起顯著的行為或生理變化。這表明5αR2在應激反應中的作用可能與雄性特有的生理機制相關，例如雄性中睪酮向二氫睪酮（DHT）的轉化過程，這一過程由5αR2催化。此外，研究人員推測5αR2的功能可能與多巴胺系統的性別差異有關，因為多巴胺系統在應激反應中扮演重要角色，而5αR2抑制劑已被證明可以調節多巴胺受體的活性。
小結
壓力，就像一場不可避免的“考試”，而我們的大腦中有一套複雜的應對機制。5αR2和AP就是我們大腦中的“應考工具”，它們幫助我們在面對壓力時保持冷靜、恢復平衡。這項研究告訴我們，男性在壓力下更容易沉默或逃避，可能是因為他們大腦中的5αR2在應激反應中起著關鍵作用。而女性則可能因為不同的生理機制，對壓力的反應更為“堅韌”。
下次當你再遇到壓力時，不妨告訴自己：我的大腦已經準備好幫我應對了，我也一定能行！畢竟，瞭解了壓力背後的科學原理，我們或許能更好地面對生活中的“鴨梨山大”，甚至把它變成前進的動力。
參考文獻：
Cadeddu R, Braccagni G, Floris G, et al. Prefrontal 5α-reductase 2 mediates male-specific acute stress response. Sci Adv. 2025;11(4):eadr0563. doi:10.1126/sciadv.adr0563
撰文｜ZZN
編輯 | lcc
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