圖片來源：Travis Isaacs, CC BY 2.0, via Wikimedia Commons
撰文 | 黃雨佳
審校 | 朱丹華clefable
隨著全球人口邁入老齡化，帕金森病也越來越頻繁地出現在人們的視野中。據估計，到2030年，全球將有約900萬人被診斷為帕金森病。這種神經系統變性疾病會逐漸剝奪患者的行動能力，引發一系列負面情緒，嚴重影響患者的身心健康和生活質量。
但目前醫學界尚未找到根治帕金森病的方法。更棘手的是，帕金森病的早期診斷也並非易事，通常只有當患者的病情發展到了一定階段，症狀已經比較明顯時，才能被檢測出來。這無疑給早發現和早治療帶來了巨大的挑戰。
不過，一項近日發表於《分析化學》（Analytical Chemistry）的研究帶來了新的希望。浙江大學的研究人員就開發了一種新的帕金森病診斷方法：透過分析耳道分泌物的氣味特徵來識別帕金森病患者，並且準確率高達94%。這種簡便、快捷的方法，或許能為帕金森病的診療開啟一扇新的大門。
利用耳道分泌物診斷帕金森病的實驗流程（圖片來源：原論文）
“超能力者”
讓我們將時間倒回2012年。在一次帕金森病的科普活動上，英國帕金森病協會的研究員蒂洛·庫納特（Tilo Kunath）正在發表演講。此時，一位名叫喬伊·米爾恩（Joy Milne）的聽眾起身提出了一個出人意料的問題：“帕金森病患者是否會散發一種特殊的氣味？”這個問題讓庫納特頗感困惑，但6個月後，他還是決定找到米爾恩，深入探究這背後的秘密。
原來，米爾恩的丈夫因帕金森病去世了，米爾恩最初只是模糊地感覺到丈夫身上有一種獨特的氣味，並未將其與帕金森病聯絡起來。但在參與帕金森病相關的活動時，米爾恩驚奇地發現，其他帕金森病患者身上也瀰漫著類似的氣味。她開始懷疑，這或許是帕金森病的一種“氣味訊號”。
為了驗證米爾恩的這種“超能力”，庫納特邀請她參與了一項特別的小型試驗。米爾恩的任務是辨識12件穿過的T恤，其中6件來自帕金森病患者，另外6件來自健康的受試者。結果，米爾恩的判斷準確率竟然高達11/12。但更令人震驚的是，她唯一“誤判”為帕金森病患者的那名健康受試者，不到一年後也被確診為了帕金森病。這意味著，米爾恩的實際準確率達到了百分之百。
這個不可思議的故事一經媒體報道，便引發了廣泛關注。越來越多的人表示，他們也曾在帕金森病患者身上聞到過某種獨特氣味。於是，科學家也開始好奇，這些“超能力者”究竟聞到了什麼？而這神秘的氣味背後，又隱藏著怎樣的疾病奧秘呢？
小試牛刀
在眾多對“帕金森病氣味”感興趣的科學家中，浙江大學生物醫學工程系的副教授陳星也是其中之一。他長期專注於氣體感測器的研究，因此萌生了一個大膽的想法：能否找到米爾恩聞到的特徵性分子，進而開發出一種基於氣味的帕金森病診斷方法？
米爾恩曾透露，她丈夫衣服上的特殊氣味主要集中在襯衫的後領處。受此啟發，陳星也將目光投向了帕金森病患者的背部，希望從這裡尋找氣味的線索。2022年，陳星團隊啟動了一項小型臨床試驗，一共招募了12位帕金森病患者和12位健康受試者。
研究人員將一小塊棉布放置在受試者背部，擦拭一段時間，隨後將其小心地放入一種特殊的玻璃瓶內冷藏儲存，後續再透過人工智慧嗅覺系統（AIO）進行分析。結果表明，這種方法能以70.8%的準確率區分帕金森病患者與健康人。
研究團隊採集了病人背部的樣本進行測試（圖片來源：原論文）
然而，在實驗過程中，陳星也逐漸意識到這種取樣方法存在顯著的不確定性。例如，同樣是帕金森病患者，夏季和冬季取樣的結果可能存在差異；同樣，個人的清潔習慣也會影響分析結果，例如勤洗澡和不愛洗澡的受試者之間就存在差別。這些外部因素嚴重干擾了診斷的穩定性和準確性。
為了克服這些挑戰，陳星決定尋求更優的解決方案，與浙江大學醫學院附屬第一醫院朱丹華、之江實驗室董浩等進行了深入研討，並展開了合作研究。朱丹華提出，與其從背部取樣，不如試試耳朵。相比容易受外界干擾的皮膚分泌物，耳道分泌物（ECS）受日常生活習慣的影響要小得多，因而更穩定。而且不同於需要專業醫生才能採集的耵聹（俗稱“耳屎”），耳道分泌物僅需一根棉籤便能輕鬆採集，極大便利了取樣工作。
效果驚人
這一次，他們聯合開展了一項更大規模的臨床試驗，一共招募了108名帕金森病患者和101名非帕金森病受試者。為了排除其他因素干擾、確保結果的精準性，他們嚴格篩選受試者，確保帕金森病患者並無其他影響帕金森病的疾病或炎症相關疾病，也並未使用可能誘發帕金森病的藥物。同時，所有受試者在取樣前幾小時都不得洗澡、運動或使用化妝品，以最大程度減少外部因素對檢測結果的干擾。
取樣時，研究人員使用蘸有生理鹽水的消毒棉籤，在受試者的外耳道輕輕旋轉擦拭了兩三次，然後分別用兩種方法檢測了樣本：氣相色譜–質譜聯用技術（GC-MS）和氣相色譜–聲表面波技術（GC-SAW）。
陳星解釋道，GC-MS技術能精準識別樣品中含有哪些化合物，不過高昂的檢測成本和嚴苛的環境要求，使其難以實現便攜化。而GC-SAW技術則不同，它不僅價格親民、靈敏度高，對測試環境的要求也較低，裝置的體積甚至可以縮小到一臺電腦主機大小，完全有潛力被應用於醫院門診等場所。
研究團隊正在測試樣品，GC-SAW裝置體積僅為一臺電腦主機大小（圖片來源：朱丹華）
透過分析大量資料，研究人員成功鎖定了4種與帕金森病高度相關的揮發性有機化合物（VOC），分別是乙苯、4-乙基甲苯、戊醛和2-十五烷基-1,3-二氧戊環，這些化合物有望成為診斷帕金森病的潛在生物標誌物。
研究團隊還進一步利用機器學習演算法，使用耳道分泌物中的VOC訓練出了帕金森病的診斷模型，該模型能以高達94%的準確率區分帕金森病患者和非帕金森病受試者的資料。陳星坦言：“我們也沒想到資料會這麼好。”
儘管帕金森病患者產生這些VOC的生理機制尚不明確，但朱丹華表示，他們期待未來能透過更多型別的臨床樣本，深入分析這些化合物與帕金森病之間的關聯。而陳星則指出，他們下一步計劃開展多中心臨床試驗，覆蓋更廣泛的人群，以全面驗證這種基於耳道分泌物的診斷方法在臨床上的廣泛適用性。
展望未來
朱丹華指出，類似的方法不僅適用於診斷帕金森病，未來或許也能拓展至其他疾病。例如，此前已有研究發現，一些動物能嗅出特定疾病患者，這表明不同疾病或許會釋放特定的氣味訊號。研究團隊未來或許也會嘗試用類似的方法診斷其他疾病，並進一步區分哪些生物標誌物是帕金森病特有的，哪些是多種疾病所共有的。
但對實際生活中的患者來說，當下最迫切的需求在於，如何在帕金森病的症狀出現之前或在帕金森病的早期階段就能成功診斷。陳星指出，當前帕金森病的診斷缺乏客觀統一的標準。雖然影像學手段較為準確，但其價格昂貴，而且往往需要等到病情發展到一定程度才能診斷。此外，帕金森病是一個逐漸加重的過程，初期可能進展緩慢，隨後卻可能急劇惡化。這意味著患者可能需要多次檢測，而昂貴的影像學診斷顯然難以負擔。
相比之下，透過耳道分泌物來診斷帕金森病有望打破這些限制。正如米爾恩曾表示，早在丈夫被確診為帕金森病的6年前，她就聞到了那種特殊的氣味，這表明某些生化變化或許早於帕金森病臨床症狀的出現，氣味識別可能成為早期診斷帕金森病的一扇視窗。陳星也認為，透過分析受試者的耳道分泌物，理論上具備用於帕金森病早篩的可能性。
當然，要實現帕金森病的“未病先診”，科學家依然面臨重重挑戰。朱丹華坦言，要將他們的方法用於出現症狀之前的患者，還面臨資料獲取的難題。畢竟，沒有症狀的潛在患者通常不會主動就醫，因此研究團隊需要在社群等場所進行大規模、長期的隨訪和檢測，才能獲取到這些寶貴的、症狀出現前的帕金森病患者資料，而這無疑需要巨大的投入。
儘管如此，這項新技術的發明已經點燃了希望。或許有朝一日，我們不再需要等到身體發出嚴重警告，而是隻需一次簡單的棉籤取樣，就能提前預知潛在的健康風險，從而真正實現早發現、早干預。
參考連結：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.5c00908
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1474442215003968
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.1c05060
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