近期，國家神經疾病醫學中心、腦功能與腦疾病全國重點實驗室、復旦大學附屬華山醫院鬱金泰團隊透過5年的臨床和基礎研究獲得重大科研突破，在全球首次發現了帕金森病全新治療靶點FAM171A2，並找到了具有潛在治療作用的小分子化合物。此次研究發現的全新治療靶點和開發藥物有望從疾病早期對帕金森病進行干預，延緩疾病進展。結合現有的對症治療手段，將會實現帕金森病病因治療與症狀緩解的雙重突破，造福數百萬患者。相關研究成果於2月21日線上發表於《科學》（Science）。
帕金森病患病人數全球攀升，治療瓶頸亟待突破
帕金森病是僅次於阿爾茨海默病的第二常見的神經退行性疾病，嚴重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高。全球帕金森病患病人數預計將從2015年的700萬左右增至2040年的1300萬，我國帕金森病患者總數約佔全球一半。
既往研究發現，病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關鍵致病蛋白，在病理條件下，正常的α-突觸核蛋白單體會發生錯誤摺疊，並聚集在一起形成纖維，破壞神經元的正常功能並致其死亡，它還會像“種子”一樣播散，入侵鄰近的正常神經元，誘導更多腦區α-突觸核蛋白聚集和神經元死亡。當致病蛋白傳播到中腦黑質區域時，可導致多巴胺能神經元死亡，從而出現動作遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動症狀；當傳播到大腦皮層時，會出現記憶力下降等認知障礙症狀。
傳統藥物和手術治療都只是針對帕金森病的症狀進行治療，不能延緩疾病進展，因而進一步研究帕金森病致病的深層原因並開展針對性治療，成為全球相關領域科學家競相探索的戰略高地。
帕金森病病程進展機制及干預手段
鎖定關鍵靶點，率先破解致病蛋白傳播密碼
鬱金泰團隊透過長達5年的潛心鑽研，明確了病理性α-突觸核蛋白在神經元間的傳播“導火索”，並發現了抑制其傳播過程的候選新藥，為帕金森病治療提供了新思路。
研究團隊首先從大規模人群的全基因組關聯分析中，發現FAM171A2是帕金森病風險基因，FAM171A2是一種神經元細胞膜蛋白，但其功能此前從未被人研究過。鬱金泰團隊經過系列研究證實了神經元膜受體FAM171A2蛋白是促進病理性α-突觸核蛋白傳播的關鍵，在全球首次揭示了FAM171A2蛋白與α-突觸核蛋白的結合機制。
FAM171A2與病理性α-突觸核蛋白結合
基於帕金森病患者臨床樣本分析，團隊發現帕金森病患者大腦中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其腦內病理性α-突觸核蛋白含量也越高。緊接著，透過一系列體內外實驗，研究團隊發現在神經元細胞膜上，FAM171A2像“智慧識別門”一樣，可選擇性地結合病理性α-突觸核蛋白，並攜帶其進入到神經元中，誘導神經元內單體形式的α-突觸核蛋白髮生錯誤摺疊，造成神經元死亡和其在神經元間的傳播。隨後，研究團隊透過轉基因動物證實，敲除小鼠神經元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森樣症狀的進展。
AI賦能創新，7000分子庫中“智取”候選藥物
基於以上發現，研究團隊利用人工智慧的蛋白結構預測和虛擬篩選技術，從7000餘種小分子化合物中成功找到了一種小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突觸核蛋白結合，並抑制多巴胺能神經元對該致病蛋白纖維的攝取。
該項工作發現了首個神經元上病理性α-突觸核蛋白關鍵膜受體FAM171A2。《科學》雜誌審稿人指出，識別病理性α-突觸核蛋白聚集體的神經元受體是帕金森病研究領域的“聖盃”，它能提供阻斷病理傳播並延緩疾病進展的治療方法；該研究探討了一個至關重要且具有重大意義的科學問題，是一項非常有趣、新穎、重要且具有轉化意義的研究。
帕金森病患者在出現運動症狀之前十幾年，大腦內就已存在α-突觸核蛋白病理，本次研究發現有望在疾病的臨床前期、前驅期和臨床期透過靶向抑制原創新靶點FAM171A2以阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩帕金森病進展。
此外，開發靶向FAM171A2新藥還可補充目前在臨床期改善運動症狀的補充多巴胺水平的藥物治療、在臨床晚期用腦起搏器的神經調控治療手段，構建更完善的帕金森病標本兼治的治療新體系。這不僅將為數以百萬計的帕金森病患者帶來福音，更標誌著我國生物醫藥領域在帕金森病的“原創靶點發現-機制解析-產品開發”這一全鏈條自主創新道路上實現了具有里程碑意義的重大突破。
團隊研究路徑及相關發現
從實驗室走向病床，加速構建帕金森病治療新體系
在這一成果基礎上，鬱金泰團隊申請了基於干預FAM171A2治療帕金森病的國際專利，並計劃在接下來的幾年內，集中力量全面、系統地開展尋找治療帕金森病的小分子藥物、抗體以及基因治療手段的臨床前研發工作，並進一步將相關成果推向臨床試驗和臨床應用，有望建立全球首個能夠有效阻斷帕金森病進展的創新性治療手段。
此次發現的蛋白靶點極具創新性，在此之前，學界尚未有關於這一蛋白的任何功能性實驗研究，因此進一步明確該蛋白在神經系統的生理和病理功能，還有望給路易體痴呆、多系統萎縮等其他α-突觸核蛋白疾病，及阿爾茨海默病、額顳葉痴呆等其他神經退行性疾病提供新的治療靶點，這也將作為團隊下一步的研究方向。未來，團隊將深入研究靶向FAM171A2的策略，持續推動神經系統退行性疾病治療難題的進展。
鬱金泰教授長期致力於神經退行性疾病的臨床診療和科學研究工作，依託復旦大學AI4S（AI for Science，人工智慧驅動的科學研究）的助力，以及華山醫院國家級中心優勢資源，與多學科團隊合作構成了一支由神經臨床醫生、人工智慧、數學、腦科學等專家組成的多學科交叉融合創新團隊，已在Cell、Nature Human Behavior、Nature Aging等頂級領域內雜誌發表多篇文章。復旦大學附屬華山醫院博士後吳凱敏為本研究第一作者，復旦大學附屬華山醫院鬱金泰教授、復旦大學腦科學轉化研究院袁鵬教授、中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰教授為本研究共同通訊作者。
該研究也受到了復旦大學附屬華山醫院王堅教授、崔梅教授，復旦大學李文生教授、舒友生教授、魯伯壎教授，電子科技大學樂衛東教授，中國醫科大學李家驛教授，中國科學院深圳先進技術研究院葉克強教授的指導和幫助。該研究得到了科技創新2030 “腦科學與類腦研究”重大專案、國家自然科學基金、上海市級科技重大專項等經費支援。
原文連結：
https://shmc.fudan.edu.cn/news/2025/0221/c1892a144240/page.htm
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