溶瘤療法先驅REPL近日摔了一跤。
RP1因為被拒絕而大跌接近80％。RP1（vusolimogene oderparepvec）——一款被寄予著厚望的溶瘤療法前鋒管線，近日收到了FDA的完整回覆函（CRL），CRL 表明 FDA 無法批准目前形式的申請。FDA 指出，IGNYTE 試驗並非一項充分且控制良好的臨床研究，無法提供實質性的有效性證據。之後大概要補做臨床。
這導致了REPL的股價大幅度下滑。這次事件的看點，一方面是RP1治療被拒絕的原因所在，這是否意味著之後FDA上會審批不確定性的高度提高？另一方面，或許可以看看另外幾家同類型公司，是否在競爭對手身上能挖掘到潛在的機會。
01
RP1——期待與失望
RP1這項溶瘤病毒療法在2024年11月下旬遞交的上市申請，當時直接使得股價大漲了35%左右，反映了投資者對該療法的期待。
期待的原因是目前在市面上的溶瘤病毒療法還不夠好。已經獲批的溶瘤病毒比較典型的，例如安進的T-VEC，例如第一三共的Delytact。T-VEC可以在腫瘤細胞內複製並表達免疫啟用蛋白粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），獲批於2015年，治療黑色素瘤（直接注射至黑色素瘤病灶）。
該藥物當時開展的OPTiM研究是一款對照試驗，對照組是GM-CSF。研究的主要終點是持續緩解率（DRR），即從最初12個月內開始持續時間超過6個月的完全緩解率+部分緩解率。這與現在的ORR是有很大區別的，DRR的標準顯然更加嚴苛，因此不能拿它DRR的資料和現在RP1的ORR的資料進行比較。
T-Vec組的DRR為16.3%。我們可以說是因為DRR過於嚴苛導致這個數字不高，但是銷量不會騙人，它在不需要像CAR-T療法那樣個性化生產的情況下，銷量依舊非常慘淡，近年來銷量僅有2000-3000萬美元。再說一個更為現實的資料：2023年，全球溶瘤病毒產品銷售額約為7833萬美元，與10年前投行們的樂觀預計差距甚遠。
因此，大家都希望有個藥物能夠進行破局，RP1就是這樣被賦予期待的。在IGNYTE臨床中，它也確實回應了這種期待，聯用K藥做出了還不錯的療效。
根據2025年ASCO披露的最新資料，該試驗的ORR為32.9%，CR達到了15%，1年、2年和3年總生存率（OS）分別為75.3%、63.3%和54.8%。中位OS尚未達到。注意，這是PD-1治療失敗後的患者，可不是一線治療的患者，目前仍然還沒達到中位OS。
但就是在這樣的療效之下，該藥物仍然沒有滿足FDA的期待，並且從公司的態度來看，它們對FDA沒有獲批這件事情是非常震驚的，非常意料之外的。並且，此前二者是經過了充分的溝通之後才開展這項臨床試驗。公司CEO——Sushil Patel在高盛活動上曾提到，FDA給予了許多指導，其中一個關鍵點就是確保擁有一個真實世界的患者群體，並在亞組中看到臨床意義上的活性，那麼我們是否可以猜測，問題來源於兩方面，一方面，它或許沒有在全部亞組上臨床意義的活性，在某個亞組上做的不太行；另一方面，就是FDA監管政策的變化，導致的前朝的劍斬不了後朝的官？
02
對家IOVA
IOVA恐怕是REPL長期以來的對家了，這點在以前瞪羚社也有提到過。而在這次REPL事件中體現的淋漓盡致。在REPL迎來暴跌的情況下，IOVA迎來了飆升，恐怕就是因為競爭對手的管線沒有提前獲批所導致的。
最近有新的資料出來嗎？也不是沒有。在7月14日，IOVA公佈了一項關於TIL產品 lifileucel真實世界研究。在四家授權治療中心接受治療的41名可評估患者中，醫生評估的客觀緩解率 (ORR) 為48.8% (20/41)。三線或更早（既往接受過兩線或更少治療）患者接受lifileucel治療的緩解率更高，ORR為60.9% (14/23)。接受過三線或三線以上治療的患者ORR為33.3% (6/18)。
當然，該療法目前也處在領先的狀態，2024年初該藥物就迎來了獲批。2024年，收入為1.64億美元，處於指導範圍1.6億美元-1.65億美元的上限。
但IOVA的單品lifileucel也有著它本身的許多桎梏：和CAR-T類似，它的製作週期繁瑣且冗長，並且使用之前也需要清淋，很多患者不會選擇這種方式進行治療。該藥物在2024年一季度銷量也出現了環比下降。
03
其它對家們
那其它同樣研發溶瘤病毒的biotech們如何？
首先不得不提的是CG Oncology，這家似乎狀況還不錯。2025年4月28日，CG Oncology在美國泌尿外科學會（AUA）年會上公佈了溶瘤病毒療法Cretostimogene（CG0070）單藥治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）三期臨床BOND-3的最新資料。這是一項用於對卡介苗無反應的NMIBC治療。頂線資料上，結果表明74.5%的患者在接受治療後任何時刻都達到了臨床緩解，12個月的CR率達到了46.4%，24個月的CR率達到了33.7%。
當然不可否認的是，CG Oncology選了一個非常簡單的適應症去做，NMIBC本身就是幸運癌，生存率高，且目前也有別的新穎療法正在推進，例如化療藥物灌注膀胱，例如IL-15藥物治療，在NMIBC這個適應症上，療效卷出差異化本身已經是一件不簡單的事情了，那麼可能就會卷一些別的方向，例如給藥方式，患者依從性，安全性等。而CG0070這方面其實可能也有些不足：它的給藥方式是膀胱灌注給藥，每六週一次。這種給藥方式肯定沒有注射給藥便捷。
另外一家不得不提的是CADL（Candel Therapeutics），它的其中一條管線是CAN-2409，這條管線目前不錯，至少在前列腺癌上做出了成績。不過它也是找軟柿子捏，針對的是侷限性前列腺癌（PrCa）。
根據2025年ASCO釋出的三期臨床資料，CAN-2409 治療使PrCa復發或死亡風險降低了 30%（中位 DFS 未達到 vs 86.1 個月，p=0.0155，HR 0.7）。PrCa特異性DFS（排除非 PrCa相關死亡）顯示出更顯著的效果，CAN-2409組的風險HR達到了0.62。
此外，CAN-2409也在NSCLC上取得了不錯的成績，根據臨床2a期試驗結果顯示（2025年3月資料），對於對 ICI 治療反應不足、多種化療方案失敗、入組時存在多種不良預後因素（90% 的患者為 IV 期疾病、大多數患者的 PDL-1 表達較低或檢測不到、> 90%為當前或既往吸菸者、大多數患者多線化療失敗）的晚期NSCLC患者，CAN-2409實驗性治療的中位總生存期 (mOS) 為24.5個月，入組時接受 ICI 治療但病情進展的患者中，37%（15/41）觀察到長尾生存，截至資料截止時，這些患者在接受 CAN-2409 治療後仍存活2年以上。
此外，CAN-2409還在治療胰腺癌上有所突破。在邊緣可切除的胰腺導管腺癌 (PDAC) 患者中，使用 CAN-2409 實驗性治療後，估計中位總生存期顯著改善至31.4個月，而對照組僅為12.5個月。接受CAN-2409治療的7名患者中，有3名仍然存活，入組後生存期分別為66.0個月、63.6個月和35.8個月。這些患者自確診以來的生存期分別為73.5個月、68.8個月和41.3個月。這些患者的生存期遠遠超過了胰腺癌標準治療的預期中位總生存期，表明其具有較長的生存期。
結語
雖然REPL目前遇到了一些問題，但是其它溶瘤病毒的療法仍在推進，從總體市場來說，現在的問題不是REPL一家的問題，而是整個溶瘤病毒市場不被看好，這個市場迫切需要一款銷售額較大的單品證明自己，可以是REPL，也可以是CADL或者CGON。
此外，就是FDA監管上，一朝天子一朝臣的現象已經很明顯，現任審批團隊對前任留下來的藥物態度很可能會有變化，尤其是在CGT領域，更換的CBER主任帶來了更多不確定性。目前還需要更多案例進行觀察。