文 | 菠蘿
（一）
毫無疑問，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫治療已經徹底改變了癌症治療，尤其是晚期癌症的治療。針對一些以往化療或靶向藥響應不佳的患者，尤其是肺癌、肝癌、黑色素瘤等，免疫治療展現出了讓人欣喜的療效，給患者帶來了新的希望。
在使用免疫療法的時候，被問得最多的問題之一就是：免疫治療到底應該用多久？
關於這個問題，其實又分為兩種情況：
第一種情況：用免疫治療後，如果腫瘤沒有縮小，甚至還變大了，應該用到什麼時候換藥？
第二種情況：用免疫治療後，如果腫瘤已經縮小，甚至消失了，應該用到什麼時候停藥？
這倆都是特別重要的問題。
前一個問題重要，是因為過早換藥，有可能錯過本來可能從免疫治療獲益的機會；
後一個問題重要，是因為藥不是免費的，而且用多了可能有副作用，即使有效也不能一輩子用。
今天就簡單聊聊我個人對這倆問題的看法。
（二）
關於第一種情況，如果用了免疫治療後，檢查發現腫瘤沒有縮小，甚至變大了，應該怎麼辦？是直接換藥，還是繼續再用一陣子看看情況？
通常來說，如果剛開始免疫治療，第一次或第二次檢查發現這種情況，醫生並不會直接停藥，而是會繼續嘗試一段時間。
這是由免疫治療藥物特性決定的。
免疫藥和化療藥或靶向藥不同，一方面它不是直接殺死癌細胞，而是靠啟用免疫系統來間接殺傷，因此起效時間可能相對慢一點。就像你發現一個賊窩，跑去找特警隊來抓，肯定沒有自己直接丟個手榴彈進去來得快。
另一方面，免疫藥還存在獨特的“假進展”情況。
所謂的“假進展”，就是免疫治療其實起效了，但在做影像檢查的時候卻發現腫瘤變大了。這是怎麼回事呢？主要是因為免疫治療起效後，會導致大量免疫細胞進入腫瘤，加上壞死水腫等情況，雖然腫瘤細胞少了，但從影像上來看，腫瘤那部分的陰影反而變大了。好人的影子，和壞人的影子，表面看起來都一樣。
各種研究結果顯示，在免疫治療的初期，大概有2%~8%患者會先出現假進展，後面才看到積極的療效。
正是由於免疫治療具有這些特點，因此當用藥一定時間後（通常2次，約4-6周），如果發現腫瘤沒有變化，甚至變大的情況下，醫生會更加謹慎，通常並不應該直接換藥，而是建議再繼續使用一段時間，等下一個檢查週期再複查（根據具體情況，通常6周左右）。如果到時候腫瘤縮小，當然皆大歡喜，說明治療有用，患者應該繼續用藥；如果腫瘤繼續增大，那才會考慮停藥或換藥。
但從今年釋出的《CSCO肺癌免疫治療持續用藥規範化白皮書》來看，患者倉促停藥的情況還是比較普遍：比如在兩週期免疫治療後過早地進行起效的判斷，或者對效果被評估為SD/PD的患者獲益情況認知不足，或者出現了並沒有達到停藥標準的輕微毒副作用，都有可能導致過早停藥或者更換方案。
免疫治療早期，在腫瘤變大的時候要不要換藥，需要考慮其它的指證，包括其它腫瘤指標，以及患者的感受。如果腫瘤變大的同時，各項指標並沒有惡化，患者身體感覺正常，甚至某些方面有些好轉，那醫生很可能會建議繼續用藥。
最近還看到一份中國的肺癌資料：在國產PD-1藥物替雷利珠單抗和化療聯合治療肺癌的一項研究中，分析治療起效，即腫瘤縮小至少30%的128名患者，發現65位患者在第一次評估的時候（用藥2次，一共6周），腫瘤就已經顯著縮小，佔到起效患者比例的50.8%。
剩下63位起效的患者中，有40位到了第二次評估（用藥4次，共12周）判斷起效，12位到第三次評估（用藥6次，共18周）才判斷起效，還有個別患者整整用藥33周後才顯示起效。
所以說，對於已經獲批的適應證，免疫藥物的效果不能用1-2次就下定論。即使影像看起來不太理想，但醫生判斷患者狀態還可以，且指標正常，副作用可控，那可以考慮稍微多堅持一下，保不齊下一次檢查就有變化。
事實上，由於免疫治療的特性，醫生判斷“腫瘤進展”的標準都和以前不一樣了。在腫瘤免疫治療的新指南中，即使影像檢查懷疑腫瘤進展，也不會下定論，依然會推薦使用藥物，等超過4周後再複查第二次，根據情況再做出更準確的判斷。
（三）
關於第二種情況，如果免疫療法有效，應該堅持用多久？
首先，如果確定免疫療法起效，腫瘤縮小後，繼續用藥一段時間，效果通常更好。
剛才提到的中國肺癌研究就發現，患者在腫瘤出現緩解後，繼續接受免疫治療，75%起效患者的腫瘤還會進一步縮小，平均14~15周後（大約再用5次藥）達到深度緩解。而且腫瘤緩解更深的患者，疾病進展也相對更慢。
這再次提醒我們，在條件允許的情況下，應該儘量避免過早停藥，多用幾個週期。
目前共識是如果患者獲益，且免疫治療副作用可控，那普遍推薦用藥時間是至少一年，通常兩年。我個人傾向於沒有特殊情況儘量用兩年，因為有一些資料顯示免疫治療超過一年，效果可能會更好一點。
比如，2020年的一篇論文把使用O藥治療非小細胞肺癌達到一年的患者分為兩組，一組到直接停藥，一組繼續用免疫藥，直到出現疾病進展或者嚴重副作用。結果發現，持續用免疫藥的患者組，比用一年就停藥的患者組無進展生存期和總生存期都要更長。
獲益最明顯的，是第一年用藥後就出現完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者。
基於類似上面這樣的一些資料，目前主流觀點是如果免疫治療起效且副作用可控，用一年後可繼續用，通常用滿兩年（24個月）。當然，24個月這個數字很主觀，是人為規定的。用23個月或25個月大機率也沒有本質區別。但從國內的調研資料來看，醫生認為僅有35%的患者達到了理想的治療時長。
其實不只是免疫治療持續起效的患者，近期的一些研究還發現，即使免疫治療進展的患者也可能從繼續使用免疫治療中獲益。
免疫療法最早是用於黑色素瘤。早在2018年，就有研究發現晚期黑色素瘤患者用免疫藥治療的時候，即使傳統標準判斷已經進展的患者，繼續使用免疫藥，依然整體比不用免疫藥的患者生存期更長。
其實寡進展是免疫治療常見的進展模式，發生率約為40%-55%，主要表現為1-2個病灶出現進展。近來多個研究都發現，寡進展後繼續免疫治療同時聯合區域性治療，相較於更換為其他系統治療方案，可以有更多的生存獲益。
有人可能會問，如果自己不差錢，免疫治療藥物是不是用越久越好呢？比如干脆用三年，甚至五年會不會更好？又或者用滿兩年後停藥，但每幾個月補一個增強針？這些都是有趣的科學問題，但到目前為止還在探索，並沒有明確資料支援，也沒有標準答案。
長期使用免疫治療是一個雙刃劍，固然可能抗癌，但也需要防止引起免疫失衡，出現意想不到的副作用。所以如果大家真有這種想法，可以諮詢自己主治醫生，看看自己的情況，值不值得再用更長時間。
（四）
免疫治療是最近幾年才廣泛使用的抗癌療法，大家容易犯的一個錯誤，就是把以前化療和靶向治療的經驗直接套用過來，導致過早的停藥或換藥。用了幾次藥物，發現腫瘤長大了一點，或者出現了新的病灶，就判斷藥物無效，轉向新方案，這在化療和靶向藥的時候是正常的，但在免疫治療時代，就可能有點武斷了。
另一方面，免疫藥物的價格也有利於患者多嘗試幾次。中國的免疫藥物價格本來已經是全球最低，隨著不斷的醫保談判，免疫藥物價格仍有下降空間。
這對腫瘤患者肯定是好訊息。記得短短幾年前，免疫治療還得一個月兩到三萬元，那時候要不要多打兩針是很難抉擇的事兒，因為成本太高。但現在很多人可能一個月只需要自付幾百塊，雖然不能說是“白菜價”，但無論是腫瘤縮小的患者，堅持用滿兩年，還是腫瘤沒縮小的患者多用幾個週期，看看到底起效沒，成本肯定都大大降低了。
當然，任何事兒都是雙刃劍。從長遠發展來看，抗癌藥也不是越便宜就越好，不然藥企沒有資金和動力開發更多新藥。希望能夠找到平衡，讓更多患者從免疫治療和創新療法中獲益。
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考文獻：
1. Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153.
2. Patients with melanoma treated with an anti-PD-1 antibody beyond RECIST progression: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol 2018
3. Immunotherapy beyond progression in patients with advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2020;9(6):2391-2400
4. 替雷利珠單抗聯合化療一線治療區域性晚期/轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的腫瘤緩解特徵：
一項基於RATIONALE-304研究的探索性分析
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