生物的一生伴隨著各種各樣的壓力，應激性是生物的本質特徵之一。大腦是脊椎動物感知和調控壓力的中樞，目前對神經元如何在細胞層面初始地感知並轉導壓力訊號仍然缺乏清晰的認知。對此的研究有助於理解神經元在壓力響應中的細胞學機制，併為焦慮症、抑鬱症等神經精神疾病防治提供新理論。
初級纖毛是以微管為基礎的、突出於細胞表面的微小的細胞結構，廣泛存在於脊椎動物非分裂的細胞上。初級纖毛被認為是細胞的天線，感知胞外訊號並透過下游通路調控細胞的行為和功能。人們在60多年前就已在哺乳動物大腦皮層神經元中發現初級纖毛結構，但至今對其識別的胞外訊號及訊號通路缺乏認知。
2025年3月7日，清華大學生命科學學院、清華-IDG/麥戈文腦科學研究院、北京生物結構前沿研究中心、新基石科學實驗室時松海課題組在《神經元》（Neuron）雜誌上線上發表了題為“前額葉皮層神經元初級纖毛的蛋白激酶A訊號調控小鼠壓力”（Primary ciliary protein kinase A activity in the prefrontal cortex modulates stress in mice）的研究性文章。該研究首次揭示了小鼠前額葉皮層興奮性神經元上的初級纖毛調控動物壓力的新機制。
該研究透過觀察大腦神經元初級纖毛形態，發現兩種經典的動物壓力模型——慢性身體束縛壓力（CRS）及慢性社交挫敗壓力（CSDS）——均導致壓力相關腦區前額葉皮層（PFC）中神經元初級纖毛的特異性增長，提示了初級纖毛與動物壓力間的關聯。
為了深入解析該關聯，研究團隊透過Cre/LoxP系統特異性敲除成熟小鼠大腦皮層興奮性神經元中調控初級纖毛發生的關鍵蛋白CEP83，構建初級纖毛缺失模型。纖毛缺失小鼠具有正常的大腦皮層結構、社交行為和學習記憶功能，但表現出焦慮水平和急性壓力響應水平的顯著下降。此外，慢性壓力可誘導野生型小鼠出現抑鬱樣行為，而纖毛缺失小鼠則表現出對慢性壓力的抵抗，表現出抗抑鬱樣特性。為了進一步證明初級纖毛功能對小鼠壓力調控的重要性，研究團隊透過特異性敲除另一個初級纖毛組裝關鍵蛋白TTBK2，構建了第二種纖毛缺失小鼠品系。在該小鼠中，同樣觀察到急性和慢性壓力響應水平的顯著下降，進一步表明神經元初級纖毛參與了動物壓力的感知和調控。
為闡明神經元初級纖毛的功能機制，該研究團隊發現小鼠的壓力激素皮質酮可類似地引起PFC神經元初級纖毛的顯著增長，而慢性皮質酮注射引起的抑鬱樣行為及PFC興奮性神經元可興奮性的降低均依賴於初級纖毛的完整性。為確定PFC的核心作用，該研究團隊透過重組腺相關病毒，選擇性敲除PFC興奮性神經元中的初級纖毛，復現了小鼠壓力相關行為改變，而在感覺皮層特異敲除初級纖毛則不改變小鼠的相關行為。
最後，該團隊透過初級纖毛定位的環磷酸腺苷（cAMP）探針，發現皮質酮可引起PFC神經元初級纖毛內cAMP水平的上升，而特異性抑制cAMP的下游蛋白激酶A（PKA）訊號則引起小鼠壓力響應的下降以及抗抑鬱樣行為。這些結果表明小鼠PFC興奮性神經元的初級纖毛透過cAMP/PKA訊號通路感知壓力激素皮質酮，介導小鼠壓力相關的神經元活動調控，影響行為學表型的新功能。
圖：前額葉皮層神經元初級纖毛的蛋白激酶A訊號調控小鼠壓力
該研究填補了對成熟大腦皮層中神經元初級纖毛功能認知的空白，併為理解動物壓力感知和抑鬱樣行為的形成過程開拓了新的方向。
清華大學“水木學者”楊嘉俊博士為本文第一作者，清華大學生命科學學院時松海教授為本文通訊作者，清華大學生命科學學院結構生物學高精尖創新中心史航研究員為本文共同通訊作者。清華大學生命科學學院2020級博士生董穎傑、劉捷為本研究做出了重要貢獻，清華大學生命科學學院2018級博士生彭榆瑋、2020級博士生王玎、2021級博士生李磊、2018級博士生胡筱箐、2024級博士生黎進峰和馬健助理研究員參與了本文的研究工作。中國科學院深圳先進技術研究院生物醫學光學中心儲軍研究員和王亮博士為本研究提供了珍貴的cAMP熒光探針G-Flamp3。本研究得到了科技創新 2030 —“腦科學與類腦研究”重大專案、國家自然科學基金委創新群體專案、北京市卓越青年科學家計劃、北京市科技委員會科技計劃、北京腦科學與類腦研究所與新基石研究員等專案的資助。
論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.02.002
原文連結：
https://life.tsinghua.edu.cn/info/1131/6571.htm
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