作者丨陳列平 鳳凰網《CC情報局》特約撰稿員 免疫學博士
核心提要：
miRNA（小分子核糖核酸）是什麼？它為何會贏得2024年諾貝爾獎？
今年的諾貝爾生理學或醫學獎不出所料，斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫學院（Karolinska Institutet/KI）的評委們，像往年一樣，將這個眾所矚目的獎頒給了一個冷門研究：miRNA（小分子核糖核酸）的發現者，麻省大學醫學院自然科學教授維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和波士頓哈佛醫學院的遺傳學教授，加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）。以表彰他們“發現mRNA及其在轉錄後基因調控中的作用”。
他們的發現有助於解釋地球上覆雜的生命是如何出現的，以及人體是如何由各種不同的組織構成的。MicroRNA 影響著基因（生命指令）在生物體（包括我們人類）內部的控制方式。
▎Victor Ambros教授，1979年從美國麻省理工學院獲得博士學位，1979-1985年在麻省理工學院做博士後。目前是美國麻省大學醫學院的自然科學教授。他因在哈佛大學進行了這項研究並因此獲得諾貝爾醫學獎。Gary Ruvkun，1982年從美國哈佛大學獲得博士學位，他於1985年成為麻省總醫院和哈佛醫學院的PI，目前是遺傳學教授。
2024年的諾貝爾獎單項獎金為1100萬瑞典克朗，與2023年持平，合人民幣744.117萬元。
miRNA（小分子核糖核酸），又稱微RNA（微核糖核酸），是真核生物中廣泛存在的一種長約21到23個核苷酸的RNA分子，可調節其他基因的表達。自1993年發現miRNA以來，微RNA領域的進展和發現顛覆了科學界對基因調控的認識。從胚胎髮育開始，到細胞凋亡，乃至腫瘤生長，miRNA在一系列生理和病理過程中發揮著重要的作用，各種遺傳、代謝、傳染病和腫瘤相關的miRNA為科學家進行病理研究提供了新的角度，可能成為可靠的疾病生物標誌物。如果基因調控出現問題，就會導致嚴重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫。因此，瞭解基因活動的調控，幾十年來一直是一個重要的目標。
微小RNA的異常調控可能導致癌症和一些疾病，包括先天性聽力損失和骨骼疾病。一個嚴重的例子是 DICER1 綜合徵，它會導致多種組織癌症，是由影響微小 RNA 的突變引起的。
科學家們也正積極地透過改變miRNA的功能、研發新的體內遞送方法，尋求對疾病干預治療的手段。
20 世紀 60 年代，人們發現一種被稱為轉錄因子的特殊蛋白質可以與 DNA 中的特定區域結合，並透過決定產生哪些 mRNA 來控制遺傳資訊的流動。從那時起，人們已經鑑定出數千種轉錄因子，長期以來人們認為基因調控的主要原理已經得到解決。
然而，1993 年，今年的兩位諾貝爾獎得主發表了意想不到的發現，描述了一種新的基因調控水平，這種水平被證明具有非常重要的意義，並且在整個進化過程中都得到了保留。
Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 博士對不同細胞型別的發育方式很感興趣。他們發現了 microRNA，這是一類在基因調控中起關鍵作用的新型微小 RNA 分子。
他們的突破性發現揭示了一種全新的基因調控原理，事實證明，這種原理對包括人類在內的多細胞生物至關重要。現在已知人類基因組編碼了超過一千個 microRNA。他們的驚人發現揭示了基因調控的一個全新維度。
這也是他們獲得2024年的諾貝爾醫學獎的原因。
去年，該獎項授予了卡塔琳·卡里科 (Katalin Karikó) 和德魯·魏斯曼 (Drew Weissman)，以表彰他們在 MRNA 疫苗方面的工作，該疫苗是遏制 Covid-19 傳播的關鍵工具。
▎Ambros教授、Ruvkun教授、以及另一位英國學者David C. Baulcombe教授曾因發現“調控基因功能的微小RNA”，獲得了2008年的拉斯克臨床醫學研究獎。
對小蠕蟲的研究帶來了重大突破：miRNA的發現與命名
20 世紀 80 年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是Robert Horvitz實驗室的博士後研究員。（Horvitz教授與Sydney Brenner、John Sulston共同獲得了 2002 年的諾貝爾獎。）
在 Horvitz 的實驗室中，他們研究了一種相對不起眼的 1 毫米長的蛔蟲，秀麗隱杆線蟲。
儘管體型很小，秀麗隱杆線蟲卻擁有許多特殊的細胞型別，例如神經細胞和肌肉細胞，這些細胞在更大、更復雜的動物中也存在，這使它成為研究多細胞生物組織如何發育和成熟的有用模型。
Ambros 和 Ruvkun 對控制不同遺傳程式啟用時間的基因很感興趣，這些基因可確保各種細胞型別在正確的時間發育。他們研究了兩種突變的蠕蟲菌株 lin-4 和 lin-14，這兩種菌株在發育過程中表現出遺傳程式啟用時間的缺陷。他們想要識別出突變的基因並瞭解其功能。Ambros 此前曾證明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負調節因子。然而，lin-14 活性是如何被阻斷的尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 對這些突變體及其潛在關係很感興趣，並著手解決這些謎團。
博士後研究結束後， Ambros 在哈佛大學新成立的實驗室中分析了 lin-4 突變體。系統地進行基因圖譜繪製使該基因得以克隆，並獲得了意想不到的發現。lin-4 基因產生了一種異常短的 RNA 分子，該分子缺乏蛋白質生產程式碼。這些令人驚訝的結果表明，來自 lin-4 的這種小 RNA 負責抑制 lin-14。這可能是如何起作用的？
與此同時，Ruvkun 在麻省總醫院和哈佛醫學院新成立的實驗室中研究了 lin-14 基因的調控。與當時已知的基因調控功能不同，Ruvkun 表明，lin-4 不會抑制 lin-14 的 mRNA 生成。這種調控似乎發生在基因表達過程的後期，透過停止蛋白質生成來實現。
實驗還揭示了 lin-14 mRNA 中有一個片段是 lin-4 抑制 lin-14 mRNA 所必需的。他們比較了各自的發現，並取得了突破性發現。短 lin-4 序列與 lin-14 mRNA 關鍵片段中的互補序列相匹配。Ambros 和Ruvkun 進行了進一步的實驗，表明 lin-4 microRNA 透過與其 mRNA 中的互補序列結合來關閉 lin-14，從而阻止 lin-14 蛋白質的產生。
一種由以前未知的 RNA 型別 microRNA 介導的基因調控新原理被發現了！
該研究結果於 1993 年以兩篇文章的形式發表在《細胞》雜誌上。
這種基因並不編碼蛋白，而是表達一種長度為22nt的小RNA，並且這種小RNA可以抑制一種核蛋白LIN-14基因的表達從而調節線蟲的發育。
他們推測這種抑制的機制在於lin-4能夠與LIN-14 mRNA的3’ UTR區域上獨特的重複區域相互補。發生在線蟲第一幼蟲期末尾的這種抑制作用，將啟動線蟲從第一幼蟲期向第二幼蟲期的發育轉變，因此這種小RNA又被稱為“小分子時序RNA（small temporal RNA，stRNA）”。
最初，科學界對發表的研究結果幾乎保持了沉默。
儘管研究結果很有趣，但這種不尋常的基因調控機制被認為是線蟲的特殊之處，可能與人類和其他更復雜的動物無關。
這種看法在 2000 年發生了改變，當時 Ruvkun 研究小組發表了他們發現的另一種由 let-7 基因編碼的 microRNA。與 lin-4 不同，let-7 基因高度保守，存在於整個動物界。這篇文章引起了人們的極大興趣，在隨後的幾年裡，人們發現了數百種不同的 microRNA。今天，我們知道人類有超過 1000 種不同 microRNA 的基因，並且 microRNA 的基因調控在多細胞生物中是普遍存在的。
在2001年10月，Thomas Tuschl、David Bartel和Victor Ambros三人分別領導的三個研究組在《science》雜誌同期發文，將這種小RNA命名為microRNA，簡稱miRNA。
這一次，主流學界終於意識到了這項研究的重要性。
隨後的幾年裡，成千上萬的miRNA在各種物種（包括人類、小鼠、大鼠、果蠅、斑馬魚、擬南芥、水稻等動植物的幾乎所有類群）中被發現，開闢了一片全新而廣闊的科學研究領域。
參與幾乎所有生理病理過程的miRNA
微RNA基因調控機制最早由 Ambros 和 Ruvkun 博士發現，這一機制使得越來越複雜的生物得以進化。
我們從基因研究中得知，沒有微RNA，細胞和組織就無法正常發育。微RNA的異常調控可能導致癌症，人類已發現編碼微RNA的基因發生突變，導致先天性聽力喪失、眼部和骨骼疾病等疾病。微RNA生成所需的一種蛋白質發生突變會導致 DICER1 綜合徵，這是一種罕見但嚴重的綜合徵，與各種器官和組織的癌症有關。
Ambros 和 Ruvkun 在小型蠕蟲秀麗隱杆線蟲中取得的開創性發現是出乎意料的，並揭示了基因調控的新維度，這對所有複雜的生命形式都至關重要。
近年來，miRNA已成為包括心衰在內多種疾病的極具前景的治療靶點。在心臟病理學中，miRNA表達和功能失調與不良結局和心衰進展有關。
自2005年以來，我國已有五個與RNA有關的國家重大專案。我國科學家在腫瘤、心血管病等領域，也已取得一些好的成績。世界各國已有多種核酸技術進入生物產業，過百種的各類核酸藥物進入臨床試驗。
從生物學機理上來說，miRNA有成為腫瘤標誌物的優勢。它是腫瘤細胞主動分泌的，隨著腫瘤細胞的生成、凋零，miRNA的表達量一直在變化，所以每種miRNA的表達量代表了在某一刻人類體內健康或者疾病的資訊。MiRXES在人體這2000多種miRNA中，他們找出了與胃癌高度相關的12種miRNA，當人體中出現胃癌細胞時，這12種miRNA在血液中的濃度會出現異常。
