在癌症治療領域，放療是一種重要的手段，但其療效常受限於腫瘤細胞的DNA損傷修復能力。中國科學院合肥物質科學研究院趙國平教授帶領的團隊，在《Cell Death & Differentiation》雜誌上發表的研究成果，成功破解了DNA損傷修復的表觀遺傳修飾調控網路，為提升癌症治療效果提供了新的視角。
研究發現，鋅指蛋白ZNF451在乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤中顯著過表達，且與患者不良預後緊密相關。機制研究表明，電離輻射引發DNA雙鏈斷裂時，ZNF451迅速在DNA損傷位點聚集，並特異性地催化RNF168的SUMO2修飾。這種修飾能穩定RNF168，增強其在損傷位點的招募，進而擴大組蛋白H2A/H2AX的下游泛素化，最終促進DNA修復。
研究團隊透過一系列實驗驗證了ZNF451的關鍵作用。他們分析了多種細胞系中ZNF451的表達水平，發現其在MDA-MB-231和HeLa細胞中表達較高。在這些細胞中敲除ZNF451後，經多種DNA損傷劑處理，結果顯示γH2AX表達顯著增加且難以清除，表明ZNF451對DNA損傷修復過程具有重要作用。進一步實驗發現，敲除ZNF451顯著降低了腫瘤細胞的放射敏感性，提高了細胞凋亡比例，並抑制了細胞克隆能力，且這一現象在多種腫瘤細胞系中均有體現。
此外，研究還揭示了ZNF451與典型修復因子RNF8之間的動態調控網路。這兩種蛋白透過競爭性結合和合作性相互作用調節RNF168的活性。具體而言，ZNF451和RNF8相互抑制對方對RNF168的招募，但同時剔除這兩種蛋白會嚴重阻礙RNF168在DNA損傷位點的聚集。定量分析表明，ZNF451和RNF8能夠劑量依賴性地微調RNF168與其底物H2AX之間的相互作用強度。
在實驗中，研究人員利用免疫共沉澱（Co-IP）和液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）技術，發現ZNF451與RNF168存在相互作用。進一步研究發現，ZNF451能夠調節RNF168的蛋白穩定性，且主要透過SUMO2修飾影響RNF168的泛素化水平，從而穩定RNF168蛋白並促進其在DNA損傷位點的積累。
為了探究ZNF451在體內對放療效果的影響，研究人員利用乳腺癌細胞構建了異種移植腫瘤模型，並在小鼠體內進行了放射治療實驗。結果顯示，敲除ZNF451後，腫瘤生長受到明顯抑制，聯合放療效果更為顯著。免疫組化染色結果顯示，IR聯合ZNF451敲除顯著增加了腫瘤組織中裂解型caspase-3的表達，同時降低了Ki67的表達，進一步證實了靶向ZNF451可增強腫瘤放射敏感性。
這項研究不僅闡明瞭SUMO修飾調控DNA損傷修復的新機制，還提出了創新的“動態平衡調控”模型，為理解DNA修復機制提供了堅實的理論基礎。這一發現為未來開發新的癌症治療策略提供了潛在靶點，有望為癌症患者帶來更有效的治療方案，改善患者的預後和生活質量。
參考資料：
Feng Xu et al, ZNF451 collaborates with RNF8 to regulate RNF168 localization and amplify ubiquitination signaling to promote DNA damage repair and regulate radiosensitivity, Cell Death & Differentiation (2025). DOI: 10.1038/s41418-025-01472-0.
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