人到中年，已經成為了複雜的細胞嵌合體（mosaics of cells），其中大多數細胞基本相同，但並非完全一致。圖源：KNOWABLE MAGAZINE
導讀：
想象你的身體：它是成千上萬細胞的聚集，承載著一生中積累的無數基因錯誤——其中許多是無害的，一些是壞的，而至少有些，或許對你有益。
Amber Dance | 撰文
皮皮魚 | 翻譯
斯嘉麗 | 校譯
你始於精子和卵子的相遇。在那一刻起，生物父母的DNA就此結合在了一起。第一個細胞開始複製新鮮融合的基因組，分裂，構建出你的身體。
幾乎立刻，基因的錯誤便開始累積。
“在基因組中，積累‘錯誤’的過程會持續一生，” 英國威康·桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的癌症生物學家Phil H. Jones說道。
科學家們早已知道，DNA複製系統偶爾會出錯——癌症往往就是這樣發生的。但直到近些年，技術才足夠敏感，能夠記錄每一個基因的小失誤。研究顯示，我們的身體中充滿了這樣的錯誤。每一個人，都是一個巨大的馬賽克（mosaic），大多數細胞幾乎相同，但從細胞到細胞群，總有些微小的差異。
細胞的基因組可能在某個位置僅有一個鹼基的差異，而在另一個地方，可能缺失了一大塊染色體片段。麻省大學陳醫學院（University of Massachusetts Chan Medical School）的分子生物學家Michael Lodato估計，到中年時，每個體細胞可能已經積累了上千個基因複製的錯誤。
儘管人體細胞的DNA複製機制極其精確，並且具備出色的修復能力，但這些突變，無論是在血液、皮膚還是大腦中，都會不斷累積。由於成年人的身體中大約有30萬億個細胞，每秒約有400萬個細胞在分裂，因此即使是罕見的錯誤，也會隨著時間的推移不斷積累。
相比之下，在產生卵子和精子的細胞中，這種錯誤要少得多。人體似乎投入了更多的精力和能量來防止生殖組織中的基因突變，以確保未被破壞的DNA傳遞給後代。
“雖然錯誤不斷，但我們的身體依然運作得如此良好，這真是個小小的奇蹟，”Jones說道。
僅僅因為某種組織中出現了攜帶突變的細胞，並不意味著一定會導致疾病。能夠促進克隆擴增（expansion of clones）的突變可能是危險的致癌因子，但也可能是中性甚至是有益的突變，這些突變有助於維持組織的完整性，且不會引發癌症。
科學家們仍處於研究這些突變成因和影響的早期階段。美國國立衛生研究院（NIH）正投資1.4億美元對這些突變進行分類，而美國國家心理衛生研究所（NIMH）此前已投入數千萬美元研究大腦中的突變。
儘管許多基因突變可能是無害的，但其中一些可能與癌症和神經系統疾病有關。更重要的是，一些研究人員懷疑，終生積累的隨機基因組錯誤可能是衰老過程的關鍵原因。
“我們瞭解這一現象不到十年，這就像發現了一塊新大陸，”Jones說道，“我們甚至還沒有觸及它的表面。”
自上世紀50年代發現DNA結構以來，科學家們就懷疑，非生殖組織或體細胞中積累的基因拼寫錯誤（genetic misspellings）和其他突變，可能有助於解釋疾病和衰老的成因。
到了20世紀70年代，研究人員已經發現，部分細胞中發生的促生長突變是癌症的起源。
“我們當時的假設是，這類事件的發生頻率極低，”來自紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的遺傳學家Jan Vijg說。
但是，要檢測和研究這些突變極其困難。標準的DNA測序技術只能分析從大量細胞群中提取的遺傳物質，從而識別最常見的序列，但罕見的突變難以被察覺。
這種情況大約在2008年開始發生變化，斯坦福大學的幹細胞生物學家Siddhartha Jaiswal表示。新的技術非常靈敏，即便是在極少量細胞（甚至是單細胞）中的突變也能夠被發現。
2010年代初期，Jaiswal對突變如何在人體血細胞中積累並最終導致血癌的過程產生了興趣。他與同事分析了超過17,000名受試者的血液樣本，並發現了他們所預測的結果：與癌症相關的突變，在40歲以下人群中較為罕見，但隨著年齡增長，突變的數量會增加。70歲以後，這些突變已出現在約10%或更多的血細胞中。
研究團隊還發現，攜帶突變的細胞往往在基因上彼此相同——它們是克隆體。究其原因，Jaiswal推測，人體內成千上萬個造血幹細胞中的某一個發生了突變，使得其在生長和分裂方面略佔優勢。數十年之後，這個突變的幹細胞逐漸勝過正常的幹細胞，最終形成一大群在基因上幾乎完全相同的細胞。
毫不意外，這些能高效分裂的突變血細胞克隆與血癌的風險增加有關。研究發現，也許是因為它們會促進炎症的發生，這些突變細胞也與心臟病、中風以及全因死亡率的上升相關。
然而，出人意料的是，這些突變細胞克隆還與阿爾茨海默病的風險降低約三分之一相關。
Jaiswal於2023年在Annual Review of Medicine上共同撰寫了一篇關於血細胞克隆對健康影響的文章，他推測某些克隆細胞可能在大腦組織中的存活能力更強，或者能更有效地清除有毒蛋白質。
當Jaiswal和同事在2014年研究血液克隆細胞時，威康桑格研究所的研究人員也開始從眼瞼皮膚入手調查身體其他組織中的突變。隨著年齡增長，一些人的眼瞼會下垂，可能需要手術切除部分皮膚來修復。研究人員從四名受試者身上獲取了這些皮膚樣本，並切下直徑1-2毫米的小塊進行基因測序。
“結果令人驚訝，”威康桑格研究所的遺傳學家Inigo Martincorena說道。儘管這些受試者並未患皮膚癌，但他們的皮膚卻佈滿成千上萬個克隆細胞，其中多達五分之一到三分之一的眼瞼皮膚細胞攜帶與癌症相關的突變。
在未患皮膚癌的人身上，竟然有如此多的皮膚細胞攜帶突變！這一發現引發轟動。
“這令我大為震驚，”科羅拉多大學安舒茨醫學院（University of Colorado Anschutz Medical Campus）的癌症生物學家James DeGregori說道（他並未參與該研究）。
隨後，威康桑格研究所的研究人員在食道、膀胱和結腸等其他多種組織中發現了相同的突變細胞簇。
例如，他們研究了結腸隱窩（colonic crypts），即腸壁上的小凹陷。每個人體內大約有1000萬個這樣的隱窩，每個隱窩由約2000個細胞組成，而所有這些細胞都源自該隱窩內的少量幹細胞。
在對來自42名受試者的2000多個隱窩進行研究後，研究人員發現，50多歲人群的隱窩中存在著數百種基因變異。
在這一年齡組中，大約1%的正常隱窩攜帶與癌症相關的突變。其中一些突變能夠抑制鄰近細胞的增殖，從而讓突變細胞更快地“佔領”結腸隱窩。
不過，僅憑這一點並不足以直接引發結直腸癌。但在極少數情況下，細胞可能產生額外的致癌突變，突破隱窩邊界，並最終導致惡性腫瘤的形成。
“無論人們在哪個器官中尋找這些體細胞突變，我們都能發現它們，”Jones說道。他開始將人體視為一種進化“戰場”。隨著細胞積累突變，它們的生長和分裂能力可能會增強（或減弱）。隨著時間的推移，那些繁殖能力更強的細胞可能會佔據優勢，超越其他細胞，併產生大量克隆。
“不過，我們的身體並不會因此變得佈滿腫塊。” DeGregori指出，人體一定有某種機制來阻止克隆細胞最終發展成癌症。
事實上，在小鼠中，過度生長的突變克隆細胞已經被觀察到會恢復正常生長，正如Jones和一位合作者2023年在Annual Review of Cancer Biology發表的研究中所描述的那樣。
Jones和同事在人體食道中發現了一種保護機制：人到中年，許多食道細胞克隆——食道組織的大部分通常由它們構成——都會發生突變，破壞一種名為NOTCH1的基因。
儘管這不會影響食道輸送食物的能力，但癌細胞似乎需要NOTCH1才能生長。因此，儘管有害突變可能在食道細胞中積累，但如果NOTCH1缺失，它們似乎不太可能發展成腫瘤。
換句話說，人體內的一些基因突變並非都是有害或中性的，甚至可能是有益的。幸運的是，這些好的突變在很多時候都佔據上風。
突變克隆體隨著年齡增長而增大。如圖所示，每個panel代表一位受試者食道組織中的一平方釐米組織。最年輕的受試者（圖上部，24-27歲）是中度吸菸者；其餘二人不吸菸。每個圓圈的大小和顏色代表攜帶特定基因突變的克隆細胞（見頂部圖解）。有時，克隆細胞會包含多個突變，這些突變用重疊的圓圈表示。某些基因（如TP53，橙色）的突變會促進癌症，而另一些基因（如NOTCH1，紫色）的突變則會抑制癌症。
人體的DNA複製機制在食道、結腸和血液細胞中有大量機會出錯，因為這些細胞會不斷分裂。波士頓兒童醫院的神經遺傳學家Christopher Walsh表示，大腦中的神經元在出生前或出生後不久就停止了分裂，因此科學家起初認為它們的基因會保持原始狀態。
然而，仍有跡象表明，生命過程中累積的突變可能會導致大腦出現問題。2004年，研究人員就報告了一名患者因僅為部分腦細胞出現突變而患上阿爾茨海默病的情況。這種突變是全新的——並不是來自父母任何一方。
2012年，Walsh的研究團隊分析了癲癇手術中切除的大腦組織。這些患者因大腦過度生長而接受了手術治療。研究發現，八個樣本中有三個出現了影響大腦正常大小的基因突變，但這些突變並沒有持續出現在血液中，這表明它們僅在身體的某些部位發生。
Lodato表示，大腦細胞可能透過兩種方式獲得突變。突變可能發生在發育早期，即大腦尚未完成形成、細胞仍在分裂時；或是在成熟的大腦細胞中，DNA可能受損並無法正確修復。
到2012年，學界對非遺傳性大腦突變的興趣迅速升溫。時任NIMH所長的Thomas Insel提出，這類突變可能是許多精神類疾病的根本原因。
大腦中的非遺傳性突變可能解釋了長期以來困擾神經疾病研究的一個難題：為什麼同卵雙胞胎往往不會患上相同的精神類疾病。例如，如果一名雙胞胎患上精神分裂症，另一名的發病機率僅約50%。
“嵌合（mosaicism）現象提供了非常有說服力的答案，”神經科學家Mike McConnell表示。他是美國聖迭戈Lennox-Gastaut綜合症基金會的科學主任，這是一家研究嚴重癲癇疾病並支援患者家庭的非營利組織。
從 2010 年代初開始，McConnell、Walsh、Lodato等人便開始細緻地記錄散佈在已故人類大腦中的大小突變。他們統計了單個基因、多基因或整條染色體的缺失和重複；他們發現整段染色體轉移到基因組新位置的現象。
最終，Walsh、Lodato和同事發現，在50歲左右個體的每個神經細胞內，存在一千個或更多的單鹼基突變。
那一發現，“對我們來說簡直是不可思議，”Walsh回憶道，“我們曾一度懷疑自己的研究結果。”
面對如此震撼的結果，研究人員進一步深入探索。他們研究了來自15位已故者的159個神經元，這些人年齡從4個月到82歲不等。研究表明，隨著年齡的增長，突變的數量也隨之增加，表明著錯誤隨著時間的流逝不斷積累，正如身體的其他部位一樣。
“大腦就是一個馬賽克，複雜而深邃，” Lodato感嘆道。
為了進一步探索這種嵌合現象，NIMH在2015年至2019年間資助了一系列研究專案。這些專案樣本主要採自已故者死後存放於組織庫的個體，包括1000多位神經正常及患有抽動穢語綜合症（Tourette syndrome）和自閉症譜系障礙（ASD）的個體。
該專案的聯合負責人McConnell表示，單鹼基突變是最常見的突變型別。研究人員共收集了超過400 TB的DNA序列及其他相關資料，並開發了分析工具，從而為未來的大腦嵌合現象研究建立了一個強大的研究平臺。
透過這項研究及其他相關研究，科學家們已經將大腦嵌合現象與自閉症、癲癇和精神分裂症 等神經疾病聯絡起來。
在Lodato的實驗室裡，研究生Cesar Bautista Sotelo和Sushmita Nayak正在研究突變累積如何導致肌萎縮側索硬化症（ALS），這是一種癱瘓性疾病，也被稱為盧伽雷氏症（Lou Gehrig’s disease）。目前，遺傳學家只能在大約10%的非遺傳性ALS病例中識別出已知的突變。然而，新的嵌合現象資料表明，許多ALS患者的大腦或脊髓中也可能攜帶ALS相關基因突變，即使這些突變在身體的其他部位並不存在。
這一發現很重要。因為科學家們正在研發針對40多種與ALS相關的突變基因的治療方法。2023年，美國FDA批准了首個此類療法，該療法可以抑制一個常見的 ALS突變基因。
不過，患者需要了解自己的基因突變情況才可接受這種治療。
因此，Nayak表示：“我們強烈倡導改變當前ALS的診斷方式。”目前的檢測通常僅分析血液樣本中的DNA，他們建議還應當檢查唾液、毛髮或皮膚等其他組織，以防ALS相關突變發生在那些在發育過程中未形成血液、但形成了身體其他組織的細胞中。
直到今天，人體的基因嵌合現象對健康的影響仍不明確，難以採取具體行動，特別是在血細胞克隆這樣的案例中，尚無相關的治療方法可以用。不過，Jaiswal表示：“大家無需為此擔憂，現階段用不著對健康個體進行相關檢測。”
“聚沙成塔”，許多科學家認為，這些研究結果為一個長期存在的理論提供了證據：一生中積累的突變最終會導致我們稱之為“衰老”的必然狀態。
Martincorena和同事在2022年的一項研究中測試了上述理論的一個關鍵要素。他們推測，如果突變的積累促進了衰老，那麼壽命較短的生物（如小鼠）應該會更快地積累突變，而長壽動物（如人類）可能會由於更強的DNA修復機制而更緩慢地積累突變。
為了證明這一理論，研究人員展開了一項為期五年的研究，分析了來自8名人類個體以及一系列動物的結腸隱窩樣本。這些動物包括：19只實驗室小鼠和大鼠；15種家養動物，如貓、狗、牛和兔子；14種更具異域特色的生物，包括老虎、狐猴、一隻港灣鼠海豚，以及4只裸鼴鼠（其因30多歲的超長壽命而在齧齒動物中聞名）。
結果正如研究人員預測的那樣：壽命越長的物種，其突變積累的速度越慢。
研究人員分析了幾個物種的結腸隱窩，發現壽命較長的物種突變積累速度較慢。這一結果與長期以來認為的“體細胞突變與衰老相關”的理論一致。
“這並不能證明體細胞突變直接導致衰老，但與它們至少在某種程度上發揮某種作用的可能性相一致，”Martincorena表示。
這裡有兩個因素在起作用：突變的積累可能會縮短壽命，但壽命的縮短又使得突變保護機制變得不那麼重要，因此短壽命物種會減少在DNA修復上的投入。
突變（積累）可能導致衰老的觀點極具吸引力，因為它意味著：如果能消除這些突變，或許能在基因層面發現永葆青春的秘訣。“如果明天我找到了一阻止這些突變積累的方法，我想我會成為超級億萬富翁，”Bautista Sotelo說道。
目前，已知至少有一家生物技術初創公司已籌集資金，目標是修復人類基因組。不過，這一計劃是否能夠在廣泛的細胞群體中實現，仍是未知數。“我不認為你們能徹底消除這些突變，”DeGregori說道。
關於人體突變的故事還未結束。“從我們目前的發現來看，這場探索才剛剛開始，”Martincorena說道，“我預計在未來幾年內還會有許多驚喜。”
作者簡介：
Amber Dance是Knowable Magazine的撰稿人，現居洛杉磯。她很好奇，在撰寫這篇文章的過程中，自己的DNA究竟積累了多少錯誤。
原文標題We are all genetic mosaics，2025年1月9日發表於Knowable Magazine，《賽先生》獲授權翻譯併發布。
原文連結：https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2025/we-are-all-genetic-mosaics-clones
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