三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是一種不表達雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的乳腺癌亞型。該病具有惡性程度高、易轉移、預後差等特點。目前，由於缺乏特異性和有效的治療靶點，TNBC的治療手段極為有限，導致患者生存期較短，嚴重威脅女性的身心健康。因此，深入探索TNBC的發病機制以及開發新的治療策略，已成為當務之急。
基因轉錄異常已被確認為腫瘤的重要特徵之一，由此引發的基因表達失調可導致腫瘤的發生和惡性進展。轉錄調控與染色質結構密切相關。核小體是染色質的基本組成單位，由147個DNA鹼基對環繞在由核心組蛋白H2A、H2B、H3和H4組成的八聚體上。儘管核小體是較為穩定的DNA-蛋白質複合物之一，但染色質結構仍可被多種蛋白質複合體高度動態地調控。在轉錄起始階段，轉錄因子能夠結合到靶基因附近特定的DNA序列上，並在基因啟動子區域招募多種組蛋白修飾酶及其他表觀修飾因子，從而促進轉錄的啟動。
多功能核蛋白NONO最初被定義為一種不含POU結構域的八聚體核苷酸結合蛋白，其含有結合DNA和RNA的結構域，能夠參與前體mRNA剪接、轉錄調控、缺陷RNA的核保留以及DNA損傷修復等多種生物過程。然而，NONO很少單獨發揮作用，通常需要與其他效應蛋白相互作用來實現其生物學功能。儘管如此，目前對於NONO如何與表觀修飾因子相互作用進而促進三陰性乳腺癌轉移的分子機制仍知之甚少。
近日，南京大學生命科學學院/醫藥生物技術全國重點實驗室趙權教授團隊在三陰性乳腺癌（TNBC）轉移的表觀遺傳調控機制研究中取得重要進展。研究團隊利用生物素連線酶的鄰近標記技術（BioID2），發現轉錄因子NONO與細胞核內的丙酮酸激酶PKM2結合並直接相互作用。PKM2不僅是一種細胞代謝催化酶，還能夠轉位至細胞核中發揮蛋白激酶功能，催化組蛋白H3第11位蘇氨酸的磷酸化修飾（H3T11ph）。
進一步的體內外實驗表明，PKM2介導的H3T11ph修飾依賴於NONO，並與PKM2單獨調控的乙醯轉移酶TIP60介導的組蛋白H3K27ac修飾協同作用，啟用絲氨酸蛋白酶抑制劑SERPINE1基因的轉錄，從而促進TNBC的轉移（圖1）。該研究為理解TNBC的惡性進展提供了新的視角，並提出了透過干擾NONO和PKM2蛋白-蛋白相互作用的靶向干預新策略。這一策略有望突破當前腫瘤治療中PKM2四聚體激動劑與二聚體抑制劑的兩難困境，為TNBC患者帶來新的希望。
圖1. NONO和PKM2相互作用促進TNBC轉移模式圖
相關研究成果已於2025年3月10日以“NONO interacts with nuclear PKM2 and directs histone H3 phosphorylation to promote triple-negative breast cancer metastasis”為題，正式發表於《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》雜誌。南京大學生命科學學院博士研究生李其響為該論文的第一作者，南京大學生命科學學院趙權教授與江蘇省中醫院江志偉教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、醫藥生物技術全國重點實驗室等的資助和大力支援。
論文連結：
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03343-5
原文連結：
https://life.nju.edu.cn/6d/db/c12940a749019/page.htm
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