《柳葉刀·公共衛生》雜誌2024年發表的一項建模研究結果為女性的長壽優勢提供了新論據。這項覆蓋中國人群的前瞻性研究預測，到2035年，我國人均預期壽命有望增長到81.3歲，其中女性平均為85.1歲，男性為78.1歲。
其實，男性和女性不僅在人均預期壽命上存在差異，在免疫系統上也有較大的不同。
免疫系統的性別差異是最近五到十年間新湧現出的一個研究領域。研究發現，整體來看，女性的免疫系統的能力高於男性。比如，根據《免疫》、《自然》釋出的研究：男性感染新冠病毒後比女性更容易出現重症，並且死亡風險更高；男性死於惡性腫瘤的風險比女性高近兩倍。
但硬幣也有另一面。女性會更容易患炎症性疾病及自身免疫疾病，比如紅斑狼瘡、風溼性關節炎、甲狀腺疾病。
可以說，將性別因素納入腫瘤藥物研發和治療是醫學發展的必然趨勢，也是實現精準醫療的重要基礎。
我們將在本篇行研針對免疫系統的性別差異，詳細探討以下幾個話題：
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為什麼免疫系統的性別差異是一門“新學”？
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女 vs. 男，免疫系統到底哪家強？
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為什麼會出現這種性別差異？
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男女在免疫系統上的差異，最終會給身體帶來什麼樣的影響？
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為什麼說精準治療需要考慮性別差異？
/ 01 /
為什麼免疫系統的性別差異
是一門“新學”？
免疫性別差異的相關研究之所以起步晚，有特殊的歷史原因。
最直接的因素在於，從20世紀70年代末至90年代，美國生物醫藥研究的受試者均以男性為主。
最初，美國的臨床試驗是男女皆可參加。然而，上世紀60年代，一種能幫助孕婦抑制妊娠反應的藥物“沙利度胺”被發現會導致胎兒畸形。
雖然當時該藥物尚未獲得FDA批准，還不能正式在美上市，然而已有不少藥物以臨床試驗的名義流入美國市場。醜聞曝光後，該藥物被緊急叫停，可仍導致美國有17名“海豹肢症”胎兒出生，這些胎兒四肢不全，短如海豹一樣，存活率低。
該事件後，美國頒佈了《科夫沃–哈里斯修正案》，明確規定任何藥物的臨床試驗都必須經過FDA同意才能開展。1977年，美國FDA進一步出臺了《藥物臨床評價中的一般注意事項》，嚴禁育齡期婦女參加I期和II期臨床試驗。由於育齡期婦女年齡覆蓋15到49歲，這就使得從1977年直至90年代，美國生物醫藥研究的受試者均以男性為主。
雖然監管部門起意是為了保護女性，減少臨床試驗對生育健康的影響，但這又導致了新的問題。由於這十餘年來極少有女性參與臨床試驗，很多藥物（包括一些免疫或腫瘤相關的藥物）因為對男性受試者有效而被FDA批准上市，可一旦用到女性身上，就可能引發副作用甚至致死。
在此背景下，1993年7月，美國FDA又釋出了藥物臨床試驗中性別差異研究指導原則，重新將女性納入到藥物研發領域，為兩種性別各自的臨床資料分析、不同性別間潛在的藥代動力學差異的評價，以及針對女性額外開展的研究提供了指導。
雖然女效能參與臨床試驗了，但在臨床應用前的醫學試驗階段，性別偏見同樣被長期忽視。
長久以來，科研人員動物實驗的研究物件大多是雄性，神經學科研究領域表現最為突出。除了錯誤地認為雌性荷爾蒙會平添一些複雜因素，也因為雌性動物的生殖週期被認為可能會對後期實驗產生影響，故而許多研究人員會選擇雄性動物做實驗以期帶來更穩定的結果。
由於大多數常見疾病在流行率、病程、嚴重程度和藥物反應方面均表現出性別差異，從實驗室到臨床試驗環節的嚴重性別偏向當然亟待改變。2014年，美國國立衛生研究院（NIH）就提出要將性別作為一個生物變數，要求其所資助的研究使用同等數量的雌性動物和雄性動物，並將試驗結果按性別分析。
綜上，由於女性在臨床研究中長期代表性缺失，有關免疫系統性別差異的研究也自然起步較晚。
/ 02 /
女性vs.男性，免疫系統到底哪家強？
那麼，女VS男，免疫系統到底哪家強？
整體來看，女性的免疫系統的能力是高於男性的。
先列舉幾個事實，根據《免疫》《自然》釋出的研究：
男性感染新冠病毒後比女性更容易出現重症，並且死亡風險更高；
女性在HIV急性感染時，其血液中病毒RNA載量會比男性少40%；
女性接種一半劑量的滅活流感疫苗，即可產生與接種全劑量疫苗的男性體內濃度相同的抗體；
男性死於惡性腫瘤的風險比女性高近兩倍。
但硬幣也有另一面。
大部分的自身免疫性疾病發生在女性身上。自身免疫性疾病是一種免疫系統攻擊自身組織的疾病，包含風溼性關節炎、多發性硬化症、硬皮病、紅斑狼瘡、乾燥綜合徵等。
總之，女性比男性具有更強的先天和適應性免疫反應。這使得女性可以比男性更快地清除病原體，形成更強的疫苗效力，但也導致女性更容易患炎症性疾病及自身免疫疾病。
/ 03 /
為什麼會出現這種性別差異？
如果從原理上解釋，根據加州大學河濱分校（UCR）學者AM Stoehr、H Kokko在《行為生態學》釋出的研究，一種可能性是，免疫系統的運轉需要耗費大量的能量和資源，男性在進化過程中可能優先透過削弱免疫系統，來換取更強的繁殖能力。
接下來，我們來詳細闡述下免疫性別差異的產生機制。值得注意的是，這裡我們主要探討的是生理性別（sex），生理性別常被劃分為女性、男性或雙性人。
這種劃分主要基於三個方面：
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性染色體（例如，46XX或46XY）
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性腺（例如，卵巢或睪丸）
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性腺激素（例如，雌激素或雄激素）
由於性染色體、性腺、性腺激素的不同，免疫系統會表現出巨大差異。
一、性染色體的差異——女性免疫系統優勢的重要來源
我們先來看性染色體如何影響免疫系統。
人類有X和Y兩種性染色體。女性的性染色體是XX，兩條X染色體分別繼承自父母的精子和卵子。男性的性染色體是XY，X染色體來自母親，Y染色體來自父親。X染色體包含1000多個基因，而較短的Y染色體中僅包含45-75個基因。
女性有兩條X染色體，為了避免基因被過度表達，女性在胚胎髮育過程中會主動關閉其中一條X染色體。這個過程中，有少數基因成為了“漏網之魚”。對於女性來說，與免疫系統有關的基因，有了更多被表達的機會。因此，女性的免疫系統可能天然比男性要強。
二、性激素的差異：免疫反應的有效調節劑
性激素對免疫系統具有重要的調節作用。免疫細胞具有性激素受體，可以直接對性激素作出反應。
女性的性激素主要包括雌激素和孕激素。男性的性激素則是雄激素。
雌激素有增強免疫反應的能力，它能夠促進抗體生成和免疫細胞活性，如增強B細胞（一種在適應性免疫反應中起關鍵作用的白細胞）和T細胞（能主動抵禦和消滅受感染的細胞）的增殖和分化，同時也能調節細胞因子的平衡，促進抗炎因子的釋放並抑制促炎因子。
這種抗炎作用對於減輕慢性炎症和免疫相關疾病有積極意義。
女性之所以在月經期間抵抗力會下降也是因為雌激素在此階段會處於較低水平。
孕激素主要由卵巢的黃體分泌，妊娠期間胎盤也會分泌孕激素。孕激素會抑制母體免疫系統活性，減少其對胎兒的攻擊。雌激素和孕激素存在一定的平衡關係，共同維持著女性生殖系統的正常運轉。
與孕激素類似，雄激素也有免疫抑制作用。它可以抑制T細胞和B細胞的活性，從而減少免疫反應的強度。這會帶來兩個結果：整體來看，男性免疫力相較女性會偏弱，但自身免疫性疾病的發病率也會低於女性。
當然，免疫系統的強弱會隨著年齡的遞增而變化。
從胚胎到青春期，再到老年期，人的激素水平一直在變化。
年輕時，性激素髮揮重要作用，綜合來看女性的免疫能力會更強，但也導致年輕女性罹患急性自身免疫性疾病的機率高於男性。
更年期後，特別是進入老年階段，女性的雌激素分泌量會大幅下降，而中老年男性雄性激素水平的下降幅度會相對更小。免疫系統老化的最顯著特徵之一是異常的慢性低度促炎狀態，所以中老年女性慢性低度炎症的發生率會高於同齡段男性。
/ 04 /
男女在免疫系統上的差異，
最終會給身體帶來什麼樣的影響？
上文對男女在免疫系統方面的差異進行了初步介紹，接下來，我們將深入分析這些差異對身體健康產生的影響。
下圖中，粉色的部分代表女性更容易得的病，藍色則是男性更易得的病。
一般來說，女性在自身免疫性疾病的易感性較高，而男性在非生殖系統惡性腫瘤的易感性較高。
GRAVES（毒性瀰漫性甲狀腺腫，甲亢類疾病）與橋本（橋本氏甲狀腺病，甲減類疾病）都是女性易得的甲狀腺疾病。
常見於女性的自身免疫性疾病還包括風溼性關節炎、紅斑狼瘡、1型糖尿病等。
根據美國自身免疫相關疾病協會（AARDA）2022年的估計，大約5000萬美國人（占人口的20%或五分之一）患有自身免疫性疾病，其中約75%（約3000萬人）是女性。其中，紅斑狼瘡患者的男女比例為1:9，而乾燥綜合徵患者的男女比例為1:19。
傳染病領域，性別差異同樣存在。
比如，在被艾滋感染後，女性的載毒量可能會比男性低。女性雖然較男性免疫防禦能力更強，但由於艾滋本身是免疫功能缺陷病，在相同載毒量下，女性可能更容易得艾滋。而男性似乎更容易感染的是乙肝和埃博拉病毒。
上圖來自墨爾本大學學者Sue Haupt、Franco Caramia等人於2021年釋出在《自然》的研究，大家可以看到，肺癌、結腸直腸癌、黑色素瘤這些比較典型的癌症發生率和死亡率。男性（淡天藍色的）比女性（深藍色）要高出非常多。所以對於這類癌症，男性可能更需要提高警惕。
當然，我們不能將腫瘤完全歸因於免疫系統。跟腫瘤相關的因素還包括抽菸、肥胖、炎症等等。
另外，女性和男性還有一個重要差異——女性的平均壽命要高於男性。免疫系統的性別差異可能是影響男性女性壽命差異的關鍵因素。
我們也要意識到，平均壽命的差異是諸多因素綜合作用的結果。除了免疫系統能力的性別差異，男性中抽菸、肥胖群體數量較大，曝光在紫外線、粉塵等有毒氣體的工作環境中的人群也以男性居多。
/ 05 /
腫瘤免疫治療的性別差異
腫瘤免疫是腫瘤領域最具前景的治療策略之一。
根據《美國國家科學院院刊》《自然》《行為生態學》等期刊釋出的研究，由於女性整體的免疫系統要強於男性，女性的腫瘤微環境可能更具免疫活性，女性免疫能力相對更強，接受免疫治療會比男性產生更大的促進作用。
比如，免疫檢測點療法就是透過阻斷腫瘤逃逸，使免疫系統能夠重新識別並攻擊腫瘤。該療法目前也是在女性患者身上的效果更優。
上圖都是比較經典的腫瘤治療的組合方案，比如切除、放射線、化療、靶向治療以及EGFRi、免疫療法，基本上都是針對女性更有效，能將女性原有的更為強大的免疫系統與腫瘤免疫結合起來。但正如此前我們提到的，風險在於如果女性的免疫系統被過度放大，就可能出現反噬，增加出現疾病的風險。
雖然與女性相比，男性免疫力較差，但也正因如此，男性從腫瘤免疫的獲益也更容易顯現出來。
過去十年來，行業一直在談論精準醫學（personalize medicine），主張基於不同患者腫瘤的基因突變特徵設計個性化的靶向治療方案。然而，目前來看，基於性別的差異化治療方案研究都仍處於初始階段。
千里之行，始於足下。免疫系統的性別差異相關的研究會幫助人們進一步探索精準醫療。相信未來，更多分子層面的真相會逐漸解開，人們有望發現諸如激素等有助於抗炎或降低過敏自免的新分子和靶標。
免疫系統的性別差異研究是一項重要且頗具前景的新興領域，畢竟ChatGPT 4o都懂，“性別差異並不是分隔了我們，而是豐富了我們。尊重並理解彼此的差異，我們才更能看到人類的多樣與美好。”
在免疫領域，你看到了哪些創新機會？歡迎你在評論區和我們聊聊你的看法。截止至2025年5月4日17:00，留言最走心的3位讀者將獲得《優雅的守衛者——人類免疫系統的故事》一書。
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