南京大學張騎鵬/朱景寧/張瀟洋/李靚團隊合作揭示縮宮素干預孤獨症的關鍵“時間窗”

縮宮素（oxytocin），作為一種促進“社交”的激素，一直是孤獨症譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）治療的“明星候選藥物”。2003年有研究首次報道了縮宮素可改善ASD或阿斯伯格綜合徵（Asperger syndrome）患兒的刻板行為，提示縮宮素對ASD的核心症狀具有治療潛力。隨後的多項臨床研究進一步支援了縮宮素治療能夠有效改善患兒的孤獨症行為表型。然而，2021年的一項大規模臨床試驗顯示，每天給予縮宮素噴鼻給藥長期治療未能顯著改善ASD患兒的臨床症狀，這為縮宮素的臨床應用帶來了挑戰，因而亟待深入闡明縮宮素促進社交行為發育的關鍵期及其確切神經機制。

運用基因敲除小鼠模型進行的研究業已揭示，無論是縮宮素基因敲除小鼠還是縮宮素受體基因敲除小鼠均可表現出孤獨症樣行為，提示縮宮素訊號異常在ASD發生發展中具有重要作用。但由於該策略的基因敲除發生在受精卵階段，因此無法回答縮宮素訊號究竟在何發育階段發揮關鍵作用。而運用經典病毒表達策略對出生後動物進行光遺傳學或化學遺傳學操控又受限於病毒表達時間，只能觀察出生後發育晚期操控的影響。

因此，針對這一問題，南京大學張騎鵬等團隊通過將oxytocin-IRES-Cre小鼠與DIO-hM4Di-mCitrine或DIO-hM3Dq-mCherry 小鼠交配，構建了縮宮素能神經元特異性化學遺傳學小鼠，解決了從出生後當天及各發育時期均可特異性操控縮宮素能神經元活動的技術難題。透過這一新策略，研究團隊發現，在出生後發育早期（出生後1-7天），而非發育晚期（出生後21-27天），特異性抑制縮宮素能神經元可導致社交障礙和重複刻板行為等孤獨症樣表型。

值得注意的是，這一發現與丙戊酸誘導和Fmr1基因敲除的兩種經典ASD模型小鼠腦中縮宮素水平僅在出生後發育早期（出生後第1周）異常降低，而在發育晚期及成年階段均無顯著變化的現象相一致。進一步研究揭示，發育早期的縮宮素缺乏與ASD模型小鼠出生後的GABA極性轉換障礙相關。在神經系統發育早期，GABA能訊號會經歷從興奮性效應到抑制性效應的極性轉換，這一過程對神經系統結構與功能的正常發育至關重要。

然而，出生後早期，ASD模型小鼠的GABA_A受體逆轉電位較正常小鼠的GABA_A受體逆轉電位更負，並伴有Na⁺-K⁺-2Cl^–共轉運體（NKCC1）的表達下調（影響Cl^–平衡電位）。若在該關鍵期內進行縮宮素干預，不僅可以恢復NKCC1表達和GABA_A受體逆轉電位，還能顯著改善模型動物的孤獨症樣行為。然而，若錯過此視窗期，在發育晚期進行縮宮素干預則不能產生改善效應。

(圖片選自論文graphical abstract）

這項研究為理解ASD的發病機制，特別是縮宮素在神經系統發育中作用的關鍵期，提供了重要視角，並可能對未來縮宮素的臨床應用具有指導價值。實際上，目前對ASD患兒的確診最早也要2至3歲，而開展治療往往就更晚，這很可能已經錯過了有效干預的關鍵期，並很可能是為何縮宮素干預臨床試驗結果不一致的原因。儘管該研究提示了ASD縮宮素早干預的重要性乃至預防性干預的可能性，但其臨床早干預的有效性和安全性仍需進一步深入研究。

該研究由南京大學生命科學學院張騎鵬、朱景寧、張瀟洋和李靚教授團隊合作完成，博士研究生王子慧為第一作者。該研究獲得了科技部“腦科學與類腦研究”重大專案、國家自然科學基金重點專案、教育部中央高校基本科研業務費和江蘇省自然科學基金等的資助。