（來源：MIT News）
人體消化道中“居住”著數以萬億計的細菌，這些細菌來自數千種不同的物種，組成了一個微生物群落，它們不僅協助食物消化和抵禦有害微生物，還在維持人體健康方面發揮重要作用。
然而，這些細菌容易受到噬菌體的感染，對此，細菌也進化出防禦機制，比如 CRISPR 系統，能夠幫助細菌識別並切割病毒 DNA，從而實現自我保護。
近期，MIT 生物工程師的一項新研究揭示了腸道微生物群中的細菌如何在面對新威脅時調整 CRISPR 防禦系統。他們發現，與實驗室中的細菌可以每天快速整合新的病毒識別序列不同，人體腸道內的細菌更新 CRISPR 序列的速度明顯更慢，平均每三年才更新一次。
這表明，與實驗室環境相比，消化道內的環境給細菌和噬菌體“互動”的機會要少得多，因此細菌不需要頻繁更新其防禦機制。而這也引發了一個新的問題：除了 CRISPR 之外，細菌是否還擁有更重要的防禦系統？
“這一發現非常關鍵，因為我們在治療某些疾病時使用基於微生物群的療法，例如糞菌移植，但療效並不總是一致。這可能是因為新引入的微生物無法在患者體內成功定植。深入瞭解微生物如何防禦病毒，有助於我們更好地構建強大且健康的微生物群落。”這篇論文的第一作者 An-Ni Zhang 解釋道。她曾在 MIT 擔任博士後研究員，現為南洋理工大學的助理教授。
目前，這項研究已經發表在 Cell Genomics 上，其中，An-Ni 是主要作者，Eric Alm 是通訊作者，他是 MIT 微生物組資訊學與治療中心主任，兼任 MIT 生物工程及土木與環境工程教授，同時也是博德研究所的研究員。
暴露頻率低限制 CRISPR 更新
在細菌中，CRISPR 系統發揮著記憶性免疫反應的作用。當細菌遇到病毒 DNA 時，它們可以將部分病毒序列整合到自身 DNA 中。如果同一病毒再次入侵，這些整合的序列會生成引導 RNA，指導一種名為 Cas9 的酶切割病毒 DNA，從而阻止感染。
這些病毒特異性序列稱為間隔序列。單個細菌細胞可能攜帶超過 200 個間隔序列，這些序列既能透過遺傳傳遞給後代，也可以透過水平基因轉移在細菌之間共享。儘管實驗室研究顯示間隔序列的獲取速度非常快，但自然環境中這一過程似乎較為緩慢。為探究這一現象，MIT 的研究團隊聚焦於人體腸道細菌 CRISPR 系統的更新頻率。
“我們對腸道微生物群中的 CRISPR 系統如何更新間隔序列比較感興趣，這能幫助我們更深入地瞭解人體內細菌與病毒的互動方式。”An-Ni 表示，“我們的目標是找出影響免疫更新時間尺度的關鍵因素。”
在這項研究中，他們分析了兩組來源於人體消化道的微生物資料集。一組資料包含 6,275 個基因組序列，覆蓋 52 種細菌物種；另一組則是 388 份縱向宏基因組資料，來自四名健康個體的樣本，代表多種微生物的序列。
透過分析這些資料，他們發現腸道微生物群中 CRISPR 系統更新間隔序列的速度非常緩慢。平均而言，一個細菌物種需要 2.7 到 2.9 年才能在腸道中新增一個間隔序列。“這令人驚訝，因為腸道幾乎每天都會接觸來自微生物群和食物的病毒挑戰。”An-Ni 補充道。
為了理解這種緩慢更新的原因，研究團隊構建了計算模型。結果顯示，當細菌生活在人口密度較高的環境中，間隔序列的獲取速度會更快。然而，在人類消化道內，每次進餐等活動都會稀釋環境，沖刷掉部分細菌和病毒，降低它們的整體密度，從而減少微生物與病毒的相遇機會。
此外，微生物的空間分佈也可能影響更新速度。研究表明，一些細菌由於靠近黏膜層的上皮組織，距離潛在的病毒暴露點更遠，因此很少或根本無法接觸到噬菌體。
“這些因素共同作用，可能解釋了為何腸道細菌的 CRISPR 系統更新速度如此緩慢。”An-Ni 總結道。
細菌間的“互動”
研究人員在細菌群體中發現了一種特別的細菌——長雙歧桿菌，其獲取新間隔序列的速度顯著高於其他種類。在分析來自不同大洲且無親緣關係的人體樣本後，研究團隊發現，長雙歧桿菌最近獲取了多達六個針對兩種不同雙歧桿菌噬菌體的間隔序列。
這種快速適應透過水平基因轉移實現，即細菌從鄰近細菌中獲取新遺傳物質的過程。研究結果表明，這兩種病毒的進化壓力可能驅動了長雙歧桿菌的快速適應能力。
“水平基因轉移對病毒抗性發展的影響往往被低估。在細菌群落中，細菌之間的相互作用可能是推動抗性演化的重要因素。”An-Ni 解釋道。
研究人員進一步指出，分析微生物的免疫防禦機制為開發定製化治療提供了可能性。例如，科學家可以設計針對特定患者微生物群的治療微生物，使其能夠抵禦患者體內常見的噬菌體，從而提高療效。
“透過研究患者體內的病毒構成，我們可以確定哪些微生物物種或菌株更適合抵抗這些區域性病毒，並據此最佳化治療方案。”An-Ni 補充道。
這項研究得到了博德研究所及 Thomas 和 Stacey Siebel 基金會的部分資助。
原文連結：
https://news.mit.edu/2024/human-gut-bacteria-rarely-update-their-crispr-defense-systems-1223