圖源: JOEY GUIDONE/Knowable Magazine
導讀：
經基因編輯的動物能否緩解人體器官短缺問題？經過多年的異種器官移植研究後，該領域正處於關鍵的轉折點，但風險和倫理問題仍存。
Amber Dance | 撰文
皮皮魚 | 翻譯
在美國，有超過10萬人正在等待新的心臟、腎臟或其他器官*。許多人在等待過程中不幸去世。一些科學家認為，經過基因工程改造的豬器官若可在人體內正常運作，有望成為這些患者的新希望。
*雖然原文沒有時間限定，但據HRSA截至今年3月的統計，美國現有103,223人在等待器官移植。資料來源：https://www.organdonor.gov/learn/organ-donation-statistics
這種跨物種的器官移植被稱為異種移植（xenotransplantation）。人體器官移植正面臨著供不應求的問題，無論這些器官是來自活體捐獻者還是腦死亡捐獻者，而異種移植為這一基本問題給出了技術解決方案。
“遺憾的是，就在我們交談的這一刻，仍有人在器官移植的等待中去世。”馬里蘭大學巴爾的摩分校心臟異種移植專案負責人、外科醫生Muhammad Mansoor Mohiuddin說道。
近年來，美國和中國都有少數患者接受了經過特殊改造的豬腎、豬心和豬肝的移植。然而，正如2024年Annual Review of Animal Biosciences文章所述，讓這些器官在人體內“安然無虞”仍然是一項巨大的挑戰。
如今，得益於技術和醫學的進步，位於馬里蘭州銀泉市（Silver Spring）的醫療公司United Therapeutics已啟動了首個正式的異種器官移植臨床試驗。許多研究人員相信，這項技術最終會成為常規的醫療手段。
不過，這一領域仍存在許多懸而未決的問題，包括豬器官可能將病毒傳播給人類的風險，以及一系列倫理爭議。本文對該領域的最新進展以及未來可能的發展方向進行了討論。
經過漫長的動物移植研究歷程，科學家最終將目光鎖定在豬或小型豬（minipigs），作為潛在的器官供體。它們繁殖和生長速度快，器官大小適中，而且能在人豬之間傳播的病原體相對較少。
“我認為豬幾乎是人類器官移植的理想供體。”美國豬器官異種移植開發公司eGenesis創新部門高階副總裁覃文寧（Wenning Qin）說道。eGenesis位於馬薩諸塞州劍橋市，致力於透過基因編輯技術改造小型豬，以提供可移植的器官。
然而，如果這些器官未經特殊改造，人類免疫系統會立即對其發起攻擊。這種現象被稱為超急性排斥反應（hyperacute rejection），源於人類抗體會識別豬器官血管表面的三種特定糖分子，將其視為外來物質迅速作出反應。抗體會附著在細胞上，引發一系列連鎖反應，血液凝固，流動受阻。“在10分鐘內，器官的顏色會從粉色變為黑色，”覃文寧說道，“器官就此死亡。”
在超急性排斥反應過程中，受體的抗體會將移植的器官識別為外來物並立即發起攻擊，導致血流受阻，器官迅速壞死。如圖所示，器官的顏色很快從粉色（上）變為黑色。而用於移植的豬器官經過基因改造，可以避免這種排斥反應。
圖源：D.K.C. COOPER ET AL / XENOTRANSPLANTATION 2016
為了克服超急性排斥反應的問題，包括上述兩家公司在內的一些企業利用基於CRISPR/Cas的基因編輯系統來修改豬的DNA。例如，eGenesis破壞了負責生成這些“問題糖分子”的三種基因。但即便如此，人類免疫系統仍然有辦法識別並排斥外來器官（只是時間早晚問題）。而且，據Mohiuddin說，現有的標準免疫抑制藥物最初是為人體器官移植設計的，無法完全避免人體對異種移植（豬）的排異反應。
為了應對後期排斥反應，上述兩家公司還在豬的細胞中添加了一些人類基因。這些基因會生成蛋白質並附著在細胞表面，使豬細胞偽裝成人類細胞。2023年，eGenesis的報告稱，他們將該公司基因編輯豬的腎臟移植到15只食蟹猴體內，其中有5只存活了一年多。
為了進一步抑制這種後期免疫反應，Mohiuddin和其他研究人員開發了可以進一步抑制免疫細胞反應的藥物。在將豬心移植到五隻狒狒腹部的實驗中，這種治療方法讓移植的心臟存活了兩年半之久。
其他研究人員希望透過訓練器官受體的免疫系統，使其“忽略”移植的組織（無論是人體還是其他物種的組織），從而避免長期使用免疫抑制藥物。
紐約市哥倫比亞大學轉化免疫學中心主任Megan Sykes正在嘗試一種策略，將供體免疫系統的額外組織——如骨髓細胞或胸腺——一同移植至受體體內。希望這種方法可以使受體的免疫系統對供體組織更加耐受。
目前，她正在測試接受了豬器官和胸腺移植的狒狒，能否安全地撤除免疫抑制藥物。（她的研究曾獲得United Therapeutics的研究資助。）
Sykes表示，“對於異種移植領域來說，這是一個激動人心的時刻。我認為在不久的將來，我們就會在患者身上看到一些重要的進展。”
異種器官移植歷史上的關鍵時刻
截至目前，已有十幾例豬器官移植應用於人類。最初的移植實驗是在腦死亡患者身上進行的，因此不會對人類健康構成額外風險。在其中的幾個案例中，研究人員報告稱，經過基因編輯的豬心臟能夠跳動，豬肝能夠分泌膽汁，豬腎能夠生成尿液並正常運作，而不會立即出現排斥反應。
隨後，外科醫生開始將豬器官移植到活體患者身上。這些志願者通常病情嚴重，或者因某些原因不符合人類器官移植的條件。
一些倫理學家對如何選擇這些人類患者表示擔憂。在這些早期移植案例中，醫生通常會主動聯絡符合條件的患者，並透過美國FDA申請“同情使用”（compassionate use）許可，該通道允許病危患者接受尚未獲批或未經充分測試的治療。
“這些患者面臨的是一個無法拒絕的選擇。”紐約州立大學上州醫科大學的生物倫理學家L. Syd Johnson表示。在她看來，這些患者的期望可能遠超他們實際能得到的結果：“我不認為有人接受重大手術和免疫抑制以及所有這些事情帶來的種種風險，只為了存活三天、三週或六週。”
Mohiuddin表示，研究界對這些患者“深懷感激”，並補充說，這些接受實驗性治療的患者都清楚其中的風險。他表示，儘管首批接受豬腎或豬心的四個人確實在數週或數月內死亡，但醫生和科學家們從中吸取了寶貴的經驗教訓。例如，在移植手術前就啟動免疫抑制治療至關重要。
這些研究成果幫助後續移植案例取得了更好的結果。2024年11月，阿拉巴馬州的一名女性在紐約大學朗格尼移植研究所接受了豬腎移植手術，並於2025年2月下旬獲准出院返家。
為了製造出不會被人體排斥的器官，科學家編輯豬的DNA，將其轉移到卵細胞中並培育出經基因編輯的豬仔。這些器官在實驗性移植到猴子體內時存活了數週到數年，而在人體內，目前最長已維持數月。
科學家們還擔心豬體內攜帶的病毒可能會感染人類移植受體，甚至是與這些病人有接觸的其他人。尤其令人擔憂的是一種被稱為豬內源性逆轉錄病毒（porcine endogenous retroviruses，PERVs）的病毒，它們潛伏在豬的基因組中。CRISPR/Cas基因編輯技術提供了一種解決方案：eGenesis對其實驗豬進行了額外的基因編輯；在69處基因修改中，有59處是為了消滅這些逆轉錄病毒。
然而，在2022年接受了United Therapeutics提供的基因改造豬心臟的患者David Bennett身上，另一種豬病毒出現了。Bennett接受的是帶有10處基因改造的豬心臟移植。移植後的檢測發現，他的血液中含有豬鉅細胞病毒（porcine cytomegalovirus）的部分DNA。
作為該移植團隊的聯合負責人，Mohiuddin表示，這種病毒可能處於休眠狀態，並未感染Bennett自身的細胞。Bennett在移植手術約兩個月後因心力衰竭去世，Mohiuddin認為這很可能是排斥反應導致的。他補充說，如今已有更敏感的病毒檢測方法，能夠更早發現潛在的病毒感染。
即使病毒傳播的風險很小，也可能對人類產生深遠影響，因為當來自其他動物的病毒進入人類體內時，可能會導致嚴重甚至大流行的病毒（如HIV，可能還有COVID-19）。當病毒跨越物種屏障時，它們可能進化得更加可怕，尤其是在免疫系統較弱的人群中，比如那些服用免疫抑制劑的患者。
因此，美國公共衛生服務部和國際異種移植協會建議對異種移植接受者進行終身感染監測。但Johnson指出，但這意味著患者無法像通常的試驗參與者那樣可以隨時退出研究。此外，監測範圍可能會擴充套件到與患者接觸的人員，而這些人甚至從未同意參與相關研究。
另一種防範病毒傳播的方法是將供體豬飼養在無菌環境中，但它們可能並不喜歡這種生活方式。Johnson表示，豬是一種聰明的社會性動物，它們天生喜歡在泥中打滾，而無菌實驗室環境可能會對它們造成“心理和社交上的傷害”。雖然全世界每年要宰殺近15億頭豬作為食物，但她認為，這並不一定意味著將更多的動物用於醫療用途就是合乎倫理的。
如果異種器官移植成為標準醫療手段，它將引發另一個倫理困境：這些器官將如何分配，誰來支付費用？
Mohiuddin表示，馬里蘭大學進行的前兩例移植手術每例花費約150萬美元；其中一例由大學承擔費用，另一例則由作為研究資助方的商業公司資助。
“我更願意看到我們將時間和資源投入到其他領域，投入到預防器官衰竭、治療器官衰竭、以及器官再生的研究中，”Johnson 說道。
然而，異種移植的支持者們急切地希望開始臨床試驗。美國FDA已授權eGenesis及其合作者進行另外三例“同情使用”腎移植手術。第一例手術於今年1月25日在新罕布什爾州的一名男性身上進行，該患者已經出院。
與此同時，United Therapeutics也獲得了FDA的批准，將於2025年年中啟動針對腎病患者的臨床試驗，初期招募6名患者，未來可能擴充套件至50名。
“我們還沒有找到完美的解決方案，”Mohiuddin表示。但他希望，異種移植最終能夠成為人類器官供應的有效補充。隨著豬器官基因編輯的進一步最佳化以及耐受性醫學的進步，未來人類可能不再需要長期服用免疫抑制藥物。
“如果我們能抵達那一步，器官短缺將不再是問題。”Mohiuddin說道。
作者簡介：
Amber Dance是自由撰稿科學記者，也是Knowable Magazine的特約撰稿人，現居洛杉磯。
原文標題Pig organs in people: The future of cross-species transplants，2025年2月26日發表於Knowable Magazine，《賽先生》獲授權翻譯併發布。
原文連結：
https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2025/pig-organs-in-people-the-future-of-cross-species-transplants
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