《CellMetabolism》最新發現：肥胖過程中脂肪Treg細胞的調控與機制

導言

生息的讀者朋友們，好久不見！生息的科研解讀頻道又再次開播了，屆時我們會邀請很多重要文章的一作/通訊作者，或者行業內的專業人士，對於重要文獻或者行業訊息進行解讀，請大家保持關注呀~

三年前，生息小編曾經發表：《Cell》揭秘脂肪裡的免疫抑制Treg細胞一文。

7月12日，這篇文章的姊妹篇“Interferon-α-producing plasmacytoid dendritic cells drive the loss of adipose tissue regulatory T cells during obesity”也線上發表了，我們再次有幸邀請到文章一作以及共同通訊作者，目前在Emory大學擔任助理教授的李超然博士為我們進行解讀。

脂肪組織中Treg的消失

肥胖，是一個系統性的改變。眾所周知，長期的肥胖狀態會大大提高多種疾病的發生率，包括2型糖尿病、心血管疾病、中風等等。隨著對肥胖研究的不斷深入，科學家們已經證實，肥胖導致的不僅僅是機體代謝功能的改變，更加影響著全身的免疫系統—肥胖個體的免疫系統一直處於輕度炎症的病理狀態，而這種狀態的持續是誘發多種全身性疾病的關鍵。

早在2009年，哈佛大學的Diane Mathis課題組已經發現，相比正常小鼠，肥胖小鼠模型中的脂肪組織中Treg細胞顯著減少，並且用實驗證明了脂肪組織中的Treg細胞對於機體炎症、胰島素抵抗存在重要作用。然而在之後的數十年中，關於脂肪組織中Treg是如何減少的作用機制一直是一個未解的謎團。

這篇文章的初衷就是解答內臟脂肪組織中的Treg細胞是如何消失的。作者利用獨特的轉基因小鼠模型，在正常餵養和高脂餵養兩種條件下對比，透過收集不同時間點的脂肪組織樣本觀察了肥胖小鼠脂肪組織中Treg在數量上和轉錄組水平上隨著時間變化所發生的變化。

一個非常有趣的發現是，Treg細胞在消失之前其實經歷了一個顯著擴增的階段。在高脂餵養4周時，Treg細胞的數量顯著增加，同時內臟脂肪重量也顯著增加，但是在8到16周時，這兩個數值都下降了。作者對Treg進行的轉錄組分析同樣符合這一現象，即脂肪Treg細胞在肥胖過程中呈現出明顯的兩個階段，第一階段中細胞增殖數量增多，並且加速了脂肪Treg的成熟，而第二階段中數量急劇減少，與脂肪Treg正常功能相關的蛋白表達也顯著下調了。

（圖片來源：文章）

影響脂肪Treg存活的訊號通路

透過對在高脂肥胖小鼠的內臟脂肪中Treg的轉錄組分析，作者發現肥胖導致了Treg細胞內type I interferon（IFN）response訊號通路的顯著上調。作者透過一系列體內外試驗證明了IFNα的含量及其訊號傳導是抑制內臟脂肪Treg存活和增殖的直接因素。這部分的機制研究使用到多種轉基因小鼠模型，詳細資料請參考原文。下一個問題是，這脂肪組織中的IFNα是哪裡來的呢？pDC是一類經典的分泌IFNα的細胞，作者觀察到，透過去除pDC細胞或者阻斷type I IFN的訊號通路，能夠增加內臟脂肪組織中Treg細胞的數量，同時高脂肥胖小鼠的代謝指標，尤其是胰島素敏感性得到了明顯的提升。

到這裡，讓我們來還原一下高脂飲食肥胖小鼠的內臟組織中發生了什麼：短期的高脂餵養條件下，脂肪組織迅速擴增，同時其內的Treg也大量增殖並且啟用以維持組織穩態以及炎症的進一步惡化。在這一階段小鼠的各方面代謝指標總體上還是處於一個正常的範圍。然而，持續性的高脂餵養會導致大量脂肪細胞死亡、DNA釋放等等因素，進而引起pDC的啟用，分泌大量的IFNα和其他炎症因子，這些因素抑制了本應控制炎症反應的Treg細胞的增殖和生產，導致組織中Treg細胞數量的急劇下降，最終表現出胰島素抵抗等病生理特徵。對應如下圖所示：

（圖片來源：文章）

對於生活中減肥的啟示

高脂飼養的小鼠模型在短時間內放大了肥胖的病理程序。我們可以看到這個過程中，起到調節作用的Treg細胞在一開始大量增殖，似乎是想要做出反抗，但是無奈持續的高脂飲食和肥胖最終還是讓努力的Treg細胞無力迴天，反而是急轉直下從肥胖組織中消失了。作者也觀察到，在肥胖的早期，4周左右時間，高脂小鼠能夠達到40g的重量，相比正常小鼠25g的重量重很多，但是在這個時間點上看，脂肪組織中整體免疫環境以及機體的代謝指標還是相對維持在一個正常的範圍內，如果在這個時間點停止高脂餵養，肥胖的狀態說不定是可逆的。但是，在某個臨界點之後，整個脂肪組織中的免疫微環境極度惡化，炎症訊號通路過度啟用，Treg細胞離場，一切急轉直下。而透過抑制type I IFN的訊號通路，可以一定程度上延緩Treg細胞的減少以及代謝指標的進一步惡化，由此對肥胖引起的代謝疾病的免疫治療提供了一個新思路。

反觀我們人類的肥胖可能也是類似的。在很長一段時間內，體重的增加可能並不會帶來系統性的改變，但是持續的肥胖，在突破了機體調節某個特定的平衡點之後情況才急轉直下。而肥胖的人們，往往要到體檢發現甘油三酯等等指標過高的時候才會引起重視。我們不知道的是，這樣的時間點才開始注意減肥是否太晚了？我們人類的肥胖是否也存在這樣的病理性臨界點？如果有，這樣的臨界點有哪些臨床指徵，尤其是免疫細胞或血清細胞因子層面上的訊號特徵？我們是否應該提前干預，減少肥胖和相應的併發症？同時，這些相關的干預，將如何重塑病理性肥胖人士體內的免疫特徵？這些都有待更多的轉化醫學相關工作來解答。