控制體重的基因和治療肥胖的可能
華盛頓大學饒毅
人的胖與瘦是由什麼決定的?太胖了是否有可能治療？對這二個問題的回答，過去一年的科學研究有很大的實質性進展。
初步的答案是：基因對體重控制有主導作用，有一個基因已經拿到，用它可能可以調節體重。之所以說初步，是因為還有一些問題沒全搞清楚。已經明確的是：人類對這方面的瞭解已經進入了一個嶄新的時期。
體重不光是對人的長相重要，伴隨體重超出正常範圍所帶來的，有一系列健康問題。比如，太胖的人易有高血壓和糖尿病。體重是由攝入和排出的比例所決定。影響這一決定有好些因素：有環境的，有人體的。溫度、晝夜週期會有影響，人的活動、情緒狀態也起作用。但生物學家的研究表明，最重要的因素是基因。在各種因素綜合考慮後，基因佔了最主要的部分：百分之八十以上。這個結論已經知道有相當一段時間了。
那什麼是決定體重的基因呢？能否拿到這些基因呢？這個問題的突破口不是在人身上，而是在於研究老鼠。
美國緬因州貝港的傑克遜實驗所(Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)是一個專養老鼠的地方，位於風景秀麗的東海岸。
這個所的研究人員幾十年前發現一些特胖的老鼠。這些老鼠如果要是在自然界存在，那一定是早就成了貓食了：因為它們行動緩慢。在實驗室發現這種老鼠，卻成了科學家的好材料。它們的肥胖，是由於基因的突變所造成。
用遺傳學的分析發現有好幾個基因，其中任何一個壞了，都會導致肥胖。有二個基因特別有意思，一個叫“胖子”（ob）,一個叫“糖尿”（db，因為胖伴隨糖尿）。這二個基因任何一個失活，都造成同樣的肥胖等症狀。但生理學實驗結果推斷，它們在控制體重的訊號系統中起的作用是不同的。ob很可能是一個象激素一樣的訊號，由某個組織產生後分泌到血液裡，能後作用於某個靶組織，如腦，進而影響攝食行為，最後調節體重。db的行為卻不象是訊號本身，而象是接受、執行這個訊號的分子。
以上這些結論，都是在沒有拿到ob, db分子的情況下以遺傳和生理學進行的推測。
美國紐約的洛克菲勒大學是生命科學研究有很多貢獻的中心之一。
該校的傑弗裡·弗雷曼教授(Jeffrey Friedman)的實驗室，花了七年時間，終於在1994年拿到了ob分子。
這裡先解釋一個分子生物學的基本概念：基因是編碼蛋白質的基礎，蛋白質是起生物功能的分子。在ob的情況下，ob基因是遺傳資訊，它的產物蛋白質是遊離在血中的控制肥胖的直接訊號。一般常常混起來說是因為分子生物學技術發展到今天，拿到基因就能得蛋白質，拿到蛋白質也就得基因，在技術上，只要有其一就很容易得其二，這樣對一般的讀者，常常沒有清楚的解釋。
弗雷曼實驗室拿ob分子，也是可以隨便選其中一條路：要麼去分離血中ob蛋白質，要麼去分離ob基因。這二條路一條是生物化學方法，一條是分子生物學。各有利弊。在沒有最後答案以前，很難確定哪一條途徑更好。它們後來是二條路都試了。但生化提蛋白質這條不暢，成功的是拿基因。
1994年12月他們在《自然》雜誌發表文章宣佈他們成功地拿到了ob基因。這篇文章的第一作者是一位來自中國的科學家張一影。
他們的工作立即將體重控制的研究推進到分子生物階段。他們發現，ob基因是在脂肪組織里活躍：它只在脂肪組織里生產出相應的蛋白質產物出來。他們現在把這個蛋白質產物叫“瘦素” (leptin)。瘦素的行為真的象以前遺傳和生理學分析所推論的一樣：它是一個象激素一樣的分子，由脂肪產生，進到血裡，再到腦中一個叫下丘腦的地方控制攝食行為。這種分子生物的直接證據，高度相符於經典遺傳和傳統生理研究推論的美妙，是現代生物學常使研究者感到津津有味之處。
生命科學的基礎研究經常是有應用價值的。ob基因便是新的例子。弗雷曼實驗室的初步成功，立即吸引了不同的人，一方面，多個實驗室大力推進科學研究，一方面多個製藥和生物工程企業競相與弗雷曼實驗室簽約。
過去數月有4篇文章在《自然》和《科學》雜誌上發表，不同的實驗室證明ob的產物（瘦素）確實是能控制體重的。在ob基因壞了的肥胖鼠身上，注射了瘦素後，體重在幾天內大幅度減低。說明對一部分病態肥胖鼠，瘦素是有治療作用的。這種鼠，不光瘦下來了，行為也明顯活躍起來。有意思的是：對正常鼠，瘦素也可以使其體重下降百分之十二左右。
瘦素對人有意義嗎？
對此問題，還沒有答案。已經知道，人也有同樣的ob基因和其產物瘦素。人的瘦素在鼠身上也有作用。但在人身上的作用還沒有試。因為先要經過嚴格的初步實驗，證明瘦素注射到人身上不會產生毒性副作用後，才能進一步探索它的好作用。很多人都在等著看其結果。對於生物學家來說，老鼠跟人是很接近的。需知果蠅的基因都有一些到人是一樣的，才能體會到鼠和人的相似性更大。但是，人與鼠自然有一些差別。在ob和瘦素這個故事裡，人和鼠是同還是異？這還得等進一步的實驗了。
瘦素是不是就完全解決了肥胖的控制問題？
不是的。如前所述，還有其它基因參與體重調節，如db就是一個。生物學家們還在試圖拿到它。
如果瘦素對人有作用，是否它是減肥的靈丹妙藥？
這個問題的答案，要因人而異了。在老鼠裡，已經知道ob基因壞了的鼠用瘦素有顯著作用；正常鼠，有一定作用；但db基因壞了的，用瘦素毫無效果。由此推測，人群中有一些有時瘦素有反應，有些反應要小或無了。或許，體內有正常瘦素產生的人，再多加一些作用不一定大；體內有超出正常量瘦素的人，再加就沒有意義了；瘦素偏低者，其中一部分加一些可能有效。真正有效的藥都是有針對性的。只有假藥，才能厚著臉稱“包治一切”某某病。
本文1995年發表於《健康報》
參考文獻：
Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.Nature 372:425–432.
2021年8月7日的相關文章：
人類遺傳學大顯身手的時代（I）：肥胖的常見原因找到了嗎？
研究生時期，做了一個對自己很有幫助的事情：在沒有課程要求的幾年，每個學期基本都旁聽了一門課。
舊金山加州大學的研究生，那時課程是前兩年有要求，後面研究為主，課程要求實際沒有。但學校有很多好的課程，而且覺得可能很有趣、或者有意義、或者有用處。
不喜歡考試的我，熱衷憑興趣聽課。
在主修神經科學的必修課之外，修了生物化學系的課。
另外還旁聽了一些課，如：結構生物學（Bob Stroud和Bob Fletterick主持），病毒學（Harold Varmus主持），人類遺傳學（Charlie Epstein和Dave Cox主持）。
結構生物學對我從來沒有過用處，但人類遺傳學的用處越來越大。當時，UCSF有一批非常重要的科學家講課，教人類遺傳學的Epstein是美國人類遺傳學會主席，經典遺傳學很強，Cox是新起之秀、分子遺傳學很強。對學生來說，受用無窮。
很早就開過的課程，有助於一直跟蹤文獻，知道重要的科學和技術發展，重要的研究進展。
不時可以考慮是否自己需要做。事實上，我實驗室近年發表了幾篇人類遺傳學分析高階認知的文章。人類高階認知，可能用遺傳學是非常重要的途徑。
對於人類重要疾病，遺傳學自然發揮了很大作用，而且作用也可能越來越大。
過去一百多年來，很多疾病的研究，是在動物或低等生物先有突破。
動物或低等生物研究，常常是對機理有突破。
少數情況下，如一百多年前從動物分離胰島素，直接推動人類常見疾病糖尿病的重要機理理解和治療方法。
而多數情況下，動物或低等生物研究推廣到人的時候，有相當距離。
例如，我在1995年第一次寫科普文章，介紹1994年的瘦素髮現，當時很多人認為可能很快就要解決人類肥胖問題了，結果時間間隔之長出乎意料。
1994年，美國洛克菲勒大學的Jeffrey Friedman從老鼠克隆到了Ob基因，它編碼的蛋白質被命名為瘦素。因為基因突變而缺乏瘦素的老鼠體重大大增加。如果給這種胖老鼠注射瘦素，體重很快減輕。
瘦素對於人也一樣重要，就是說，如果缺乏瘦素，人也肥胖。
但是，對人重要不代表在人經常是致病原因。
怎麼說？如果人的基因突變，不能產生瘦素，人確實與Ob老鼠一樣，也會肥胖；但是，因為基因突變缺乏瘦素的人極為罕見，所以一般肥胖的人不是因為缺乏瘦素而肥胖的。
1998年研究發現如果人缺乏瘦素的受體，也會肥胖。但是，缺乏這一受體的人非常少。所以，也不是肥胖常見原因。
Jeffery Friedman的研究當然是諾貝爾獎程度的，因為發現了第一個控制體重的基因。
但人類肥胖的治療，沒有因為發現瘦素而一蹴而就。不是常見致病原因，相關的藥物就不會成為常見的治療藥物。
瘦素是理解體重的第一步，也是治療的第一個線索。
但只有第一步是不夠的，後面還有重要步驟。第一個線索也不能立即用於多數肥胖患者的治療。
1997年，發現MC4R突變可以導致鼠肥胖（部分原因是吃多了）。MC4R是七重跨膜的GPCR受體，它被黑皮素（melanocortins，MSH alpha and MSH beta）所刺激。1998年，英國科學家發現人裡面確實有因為缺乏MC4R而肥胖的兒童：出生體重一般，從4個月開始食慾超常，體重超常，4歲就32公斤。他的突變來自其父親。
在人的研究中，以前也認為MC4R基因突變很罕見。因此，認為針對它的藥物也不能幫助很多人減輕體重。
2021年6月的《自然 醫學》雜誌，發表了英國Bristol大學Nicholas Timpson和Stephen O’Rahilly兩個實驗室合作的文章。
他們從1990年起，試圖長期隨訪當地1990至1992年內出生的75%的兒童，最後成功地跟蹤了5724人。
他們總結的結果之一，是發現每337人中有一人攜帶MC4R受體基因的突變。MC4R基因也是兩條染色體各一個。只要兩條染色體中的一條突變而失去功能就會導致肥胖。如果兩個基因都失去，體重更加提高。
突變一個MC4R，平均增加體重17公斤。
在他們研究的肥胖青少年中，在第2、3、4、6跨膜區都發現了增加體重的點突變。
去年，劍橋大學從五十萬英國人的佇列研究中得出與今年研究互補的結果。
劍橋大學科學家發現發現MC4R缺失功能突變在每一個跨膜區都可以發生，導致肥胖。劍橋大學更發現MC4R還有功能提高的突變，可以減少肥胖發生的可能。也就是說，有些突變讓人先天不容易胖。
這些功能增強的突變迄今見於第2、4、6、7跨膜區以及N和C端的細胞外段和細胞內段。細胞外段突變可以減少肥胖提示可以設計一類減肥藥。它們可以模擬細胞外段功能增強的突變的作用。
這些研究說明，如果取樣比較全（當地幾乎沒有選擇的大多數新出生的人），堅持時間比較長（二十年），用新的方法進行分析，認真負責，可以做出對人類健康有意義的工作。
我們中國，人口眾多。而且，健康需求很大。
但是，中國的人類遺傳學在世界上比較落後，有些資源，也落到善於忽悠和浪費的人手中，沒有起到良好的作用。出的一些結果，幾近笑話，吃水果與健康的關係不是不值得研究，而是資源很多的時候先研究人們急切需要了解的重要疾病、還是大量資源用於驗證老百姓都能無師自通、從而沒有很強需求的命題。
在我國，迄今經常出現，有人有權有了佇列，還把守著資源不與任何人合作。自己做不了有價值的科學研究，卻不讓更多年輕人、有努力的人認真研究。
希望今後中國有越來越多、越來越好的人類遺傳學研究，為中國人的健康、為世界的科學，做出真正的貢獻。
Wade, K.H., Lam, B.Y.H., Melvin, A., Pan, W., Corbin, L.J., Hughes, D.A., Rainbow, K., Chen, J.H., Duckett, K., Liu, X., Mokrosinski, J., Morseburg, A., Neaves, S., Williamson, A., Zhang, C., Sadaf Farooqi, Il, Yeo, G.S.H., Timpson, N.J., and O’Rahilly, S. (2021) Loss-of- function mutations in the melanocortin 4 receptor in a UK birth cohort. Nature Medicine 27, 1088–1096.
寫作過程得到牛津大學的趙亞傑提供2019年劍橋大學文章，特此致謝。