文 | 菠蘿
激素受體陽性乳腺癌
2023年11月17日，阿斯利康的AKT抑制劑Truqap（Capivasertib）在美國FDA獲批，可與氟維司群聯合使用，治療符合特定條件的乳腺癌患者。這是全球首個獲批的AKT抑制劑，它的獲批為HR+/HER2-晚期乳腺癌帶來了新選擇。
激素受體陽性是乳腺癌裡面人數最多，也是整體治療效果最好的一類亞型（經常縮寫為HR+亞型），約70%的晚期乳腺癌都屬於這種。
由於這類乳腺癌細胞生長依賴於雌激素訊號，因此無論早期還是晚期患者，抑制激素訊號的內分泌治療都是最主要的手段。目前一線最主要的兩類內分泌藥物是選擇性雌激素受體調節劑（比如他莫昔芬）和芳香化酶抑制劑（來曲唑或阿那曲唑）。對於早期患者，內分泌治療可以減少復發，提高治癒率，對於晚期患者，內分泌治療可以延緩疾病進展，提高生存時間。
科學家並沒有停止腳步，隨著靶向藥和免疫藥的到來，現在乳腺癌的治療已經越來越多使用聯合用藥。對於激素受體陽性的乳腺癌而言，就是進入了所謂的“內分泌+”時代。由於晚期患者單用內分泌治療會出現耐藥，“內分泌藥+靶向藥”的組合療法漸漸成為主流和標準療法。
最近幾年，對這些患者影響最廣泛的靶向藥就是CDK4/6抑制劑。CDK4/6是控制細胞複製和分裂的關鍵基因，也是乳腺癌內分泌治療耐藥的重要原因。使用內分泌治療後，CDK4/6訊號通路被啟用，能補償細胞生長訊號。臨床證明，同時使用“CDK4/6抑制劑+內分泌治療”的組合療法，可以顯著改善患者生存期。
在內分泌療法和CDK4/6抑制劑的幫助下，激素受體陽性乳腺癌的治療效果得到顯著提升。但對於晚期患者而言，往往最終還是會出現耐藥和疾病進展。這個時候，雌激素受體降解劑，比如氟維司群是一種常見選擇。但除此之外，她們應該如何治療，依然是很大的臨床挑戰。
不斷出現耐藥的重要原因是因為癌細胞的持續進化：在雌激素訊號和CDK4/6訊號被抑制了以後，它們又激活了別的生長訊號通路，再次繞過藥物的控制，產生耐藥。其中值得關注的一個重要耐藥通路，就是PI3K-AKT-mTOR。
PI3K-AKT-mTOR通路
PI3K-AKT-mTOR是控制細胞生長最重要的訊號通路之一。
這條通路有4個最重要的成員，分別是PI3K、AKT、mTOR和PTEN。其中PI3K、AKT和mTOR是就像連線的多米諾骨牌一樣，在細胞需要生長的時候，上游的PI3K率先被啟用，然後它會往下傳導訊號，啟用AKT，而AKT作為重要的“中間商”，會轉頭啟用下游的mTOR，從而傳遞生長訊號，刺激細胞生長和耐藥。PTEN是通路的剎車，主要作用是抑制AKT被啟用，防止過度活躍。
大家可以猜到，在癌細胞裡面，為了刺激生長，PI3K、AKT和mTOR的功能往往被增強，而PTEN的功能會被削弱。癌細胞的生長旺盛，追求的就是加大油門，減少剎車，瘋狂前進！
研究發現，這條通路不僅對癌細胞生長很重要，也是常見的耐藥原因。很多癌細胞被藥物抑制住生長後，會進一步啟用PI3K-AKT-mTOR，從而彌補生長訊號不足，繼續存活，繼續生長。
乳腺癌也不例外。在50%的激素受體陽性乳腺癌和25%的三陰乳腺癌中，這條通路都是被啟用的。包括很多的耐藥患者。
理論上，如果我們能開發針對性的靶向藥物，就有可能改善耐藥，達到更好的治療效果。在這個思路的指導下，很多靶向藥被開發了出來，進入臨床研究，有些已經上市。
在乳腺癌中，首先上市的是mTOR靶向藥依維莫司。2012年，它在美國獲批上市，和依西美坦聯用，治療一線內分泌治療後耐藥的乳腺癌患者。研究發現，加上依維莫司後，比單獨使用依西美坦效果更好，提高了患者的無進展生存期。
接著上市的是針對PI3K的靶向藥Alpelisib。有些乳腺癌患者直接攜帶了PI3K相關基因的突變，因此這條通路活性很高，容易對內分泌治療產生耐藥。但同時也比普通人更依賴於PI3K-AKT-mTOR訊號通路。2019年，Alpelisib在美國上市，用於和氟維司群聯合，治療PI3K相關基因突變的激素受體陽性乳腺癌患者。
依維莫司和Alpelisib目前都已經是各種對應乳腺癌患者的治療指南里推薦的藥物。
上游的PI3K和下游的mTOR都有藥了，就差“中間商”AKT了。AKT是這個訊號通路承上啟下的焦點，開發針對它的靶向藥有著重要價值。很多案例都證明，抑制通路不同位置的蛋白，療效和副作用都是有區別的。對比PI3K和mTOR靶向藥，AKT抑制劑會帶給醫生和患者更多選擇。
比如，PTEN突變的乳腺癌，雖然通路被啟用，但機理決定了它天然就會對PI3K靶向藥耐藥，而下游的AKT抑制劑或mTOR靶向藥則可能起效。
除了剛剛獲批的Capivasertib，到目前為止已經有近10個AKT抑制劑進入過臨床研究，針對的腫瘤型別各種各樣，其中乳腺癌是重點研究物件，尤其激素受體陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌，積累了大量資料。
AKT抑制劑
針對激素受體陽性乳腺癌的PI3K-AKT-mTOR通路靶向藥研究來說，醫生最關注的一個問題是：使用CDK4/6耐藥後的患者，用“靶向藥+內分泌”的治療方案還能不能獲益？
因為無論是mTOR靶向藥也好，PI3K靶向藥也好，雖然已經上市，但當年開展臨床試驗的時候，CDK4/6抑制劑還不是標準療法，因此研究中患者使用很少。時過境遷，現在激素受體陽性的患者已經廣泛使用CDK4/6抑制劑，在這種情況下，耐藥後患者用PI3K-AKT-mTOR通路靶向藥效果如何，依然是很大的問號。正因為如此，有PI3K靶向藥已經開啟了新的臨床研究，專門招募CDK4/6耐藥後的患者。
AKT抑制劑的開發過程也是如此。
2022年，《柳葉刀·腫瘤學》雜誌公佈了2期臨床資料，顯示AKT抑制劑Capivasertib聯合氟維司群，透過對AKT通路的抑制作用，顯著提高了患者的無進展生存期和總生存期。但當年入組患者人數有限，另外很多也沒有用CDK4/6抑制劑。
為了在更多使用過CDK4/6抑制劑的耐藥患者中測試效果，多個AKT抑制劑包括Capivasertib、Ipatasertib等先後開啟了針對性的大規模3期臨床試驗。
今年《新英格蘭醫學雜誌》論文顯示，激素受體陽性晚期乳腺癌患者在一線治療耐藥後，使用Capivasertib聯合氟維司群，顯著延長了無進展生存期，也提升了生活質量。重要的是，無論患者是否使用了CDK4/6抑制劑，是否有肝轉移和骨轉移，患者都可以獲益；總生存率的結果也能看出積極的趨勢。Capivasertib在FDA給予優先審批6個月後就正式獲批上市，正是因為這個資料。
其它AKT抑制劑也正在類似群體中進行研究，結果我們拭目以待。
《新英格蘭醫學雜誌》這次公佈的資料還有一點引起關注，那就是藥物副作用確實不同。AKT抑制劑的常見副作用是腹瀉、皮疹和噁心嘔吐，而PI3K靶向藥常見的高血糖和mTOR靶向藥常見的口腔潰瘍，在這次研究中都低了不少。對於這個結果，目前有兩個主流猜想，一是因為AKT靶點本身的生物學特性，二是因為改良的給藥方式：在這次研究中，科學家對Capivasertib使用了“間歇性給藥”的方法，每週吃4天，歇3天。因為以往研究發現這樣似乎能在保持療效的同時，降低副作用。
展望
腫瘤的治療，經常是道高一尺，魔高一丈，道再高一尺。
對於激素受體陽性乳腺癌，我們發現了它們對激素通路的依賴，為此開發了內分泌藥物（本質也是靶向藥）。但有些腫瘤細胞為了生存激活了CDK4/6通路，引發了耐藥。於是我們又開發了CDK4/6抑制劑，聯合內分泌藥物一起來抑制。結果，有的腫瘤細胞又啟用PI3K-AKT-mTOR通路，再次耐藥。對此我們又開發了抑制這個通路的靶向藥，看起來此次AKT抑制劑+內分泌藥物的組合療法，有望成為二線治療的新標準。
由於癌細胞是自身細胞進化的產物，想要徹底消滅所有的晚期癌細胞是很困難的，因為它們總在改變，會想盡一切辦法活下來。但如果能在科學指導下的變換藥物，很多晚期患者也能獲得長期生存。對於激素受體陽性的乳腺癌而言，各種靶向藥的選擇是目前最需要關注的重點。
晚期乳腺癌曾是絕症，但一代又一代內分泌藥物、靶向藥、免疫藥、抗體偶聯藥物的出現，已經讓越來越多患者高質量地生存。期待更多的好訊息。
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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