在全球範圍內，癌症始終是威脅人類健康的重大疾病。其中，結直腸癌（CRC）在工業化國家的癌症相關死亡原因中位居第二，每年近100萬人因此離世，新發病例和死亡人數佔比可觀，晚期患者5年生存率僅約15%。尋找更有效的治療策略，成為醫學領域亟待攻克的難題。
近期，一項發表於Cell Death Differ的研究Enhancement of colorectal cancer therapy through interruption of the HSF1-HSP90 axis by p53 activation or cell cycle inhibition，為結直腸癌治療帶來了新的希望。該研究聚焦於熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑在癌症治療中的應用，雖然這類抑制劑在腫瘤治療方面展現出高選擇性，在小鼠實驗中也能有效抑制腫瘤生長，但在臨床試驗中卻屢屢受挫。主要原因在於，HSP90抑制劑會干擾熱休克反應（HSR）中的負調節反饋迴路，導致熱休克因子1（HSF1）被啟用，進而補償性地合成應激誘導伴侶蛋白，穩定致癌蛋白，削弱治療效果。
研究團隊發現，野生型p53可透過p21-CDK4/6-MAPK-HSF1軸抑制HSF1，降低HSR活性。基於此，他們提出假設：在基於HSP90的治療中，同時啟用p53或直接抑制細胞週期，能否阻斷有害的HSF1-HSR軸，提高HSP90抑制劑的療效？
研究結果令人振奮。臨床相關的p53啟用劑Idasanutlin（RG-7388）與HSP90抑制劑Ganetespib聯合使用時，在p53功能正常的結直腸癌細胞、小鼠腫瘤來源的類器官以及患者來源的類器官（PDOs）中，展現出顯著的協同作用。聯合治療不僅顯著降低細胞活力、加速細胞死亡，還能有效抑制HSF1-HSR活性，使HSF1靶基因表達下調，經典HSP90客戶蛋白（如AKT和cRAF）更易降解。同時，p53相關通路、細胞凋亡和炎症通路顯著上調。
圖 1：透過啟用p53雙抑制HSF1-HSP90協同抑制結直腸癌細胞生長
圖 2：透過啟用p53雙抑制HSF1-HSP90消除HSF1介導的HSR並使HSP90客戶蛋白不穩定
在小鼠模型實驗中，這種聯合治療同樣表現出色。它能顯著抑制結腸腫瘤的生長，使腫瘤大小和數量明顯減少，且未引起小鼠體重下降，表明其具有良好的耐受性。進一步研究發現，聯合治療會導致腫瘤組織中免疫細胞組成發生重塑，炎症通路被啟用，腫瘤內中性粒細胞數量減少，免疫啟用增強。
圖 3：雙抑制HSF1-HSP90通路透過重塑免疫系統減少小鼠模型中結腸腫瘤的進展
對於p53缺陷的結直腸癌細胞，研究也找到了有效的治療策略。CDK4/6抑制劑Palbociclib與HSP90抑制劑聯合使用時，在p53缺陷的細胞系、小鼠類器官以及患者來源的類器官中，同樣能夠抑制HSF1-HSR，降低癌細胞活力，減少腫瘤生長。這意味著，無論結直腸癌患者的p53狀態如何，都有可能從這種聯合治療策略中獲益。
這項研究為結直腸癌的治療開闢了新方向。透過阻斷HSF1-HSR軸，聯合治療顯著提升了基於HSP90的治療效果，且對正常組織和小鼠無明顯毒性。未來，這一聯合治療策略有望進入臨床試驗，為廣大結直腸癌患者帶來更有效的治療方案，提高患者的生存率和生活質量。醫學研究人員也將繼續深入探索，不斷最佳化治療方法，為攻克癌症這一難題持續努力。
參考文獻：
Isermann T, Schneider KL, Wegwitz F, et al. Enhancement of colorectal cancer therapy through interruption of the HSF1-HSP90 axis by p53 activation or cell cycle inhibition. Cell Death Differ. Published online April 9, 2025. doi:10.1038/s41418-025-01502-x
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