ATTR-CM是心力衰竭和心肌病領域精確治療方法的典範。對潛在病理生理學的更好理解、更精確的流行病學資料以及允許非侵入性診斷的成像技術的進步，促進了ATTR-CM新型且非常有效的特異性療法的發展。治療技術的進步徹底改變了這一領域，將一種罕見、毀滅性、無法治療的疾病轉變為一種更常見的疾病。作用於澱粉樣蛋白級聯反應不同環節的三種主要療法（穩定劑、抑制劑和降解劑）已經被開發或目前正在研究中。
圖1促進ATTR-CM新型特異性療法發展的因素、可用的藥物和正在開發的藥物，以及這些患者治療管理中尚未解決的問題
轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變（ATTR）是由於不穩定的轉甲狀腺素蛋白（TTR）異常解離形成的澱粉樣物質沉積所致的系統性疾病。TTR解離物質沉積在神經系統可造成神經病變，發展為轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性多發性神經病（ATTR-PN），沉積在心肌間質可導致限制性心肌病和進行性心衰，即ATTR-CM。
導致TTR不穩定的基因變異會導致遺傳性ATTR（ATTRv），而與年齡相關的穩態機制失效以及其他未知因素是導致野生型疾病（ATTRwt）的原因。ATTRv和ATTRwt的澱粉樣纖維的形成過程（澱粉樣蛋白級聯反應）目前被認為是相似的。
ATTR是一種全身性疾病，但心臟受累是導致大多數患者死亡和發病的原因。TTR沉積會導致心臟功能障礙和心力衰竭、反覆住院，最終導致死亡。鑑於其漸進性，ATTR-CM的特點是生活質量惡化和殘疾，患者預期壽命僅為2.5-3.5年，但由於早期診斷、更好的管理和特異性治療，近期有所改善。
過去20年來，輕鏈型澱粉樣變性和繼發性澱粉樣變性的治療進展表明，降低澱粉樣前體蛋白的迴圈濃度可以顯著改善系統性澱粉樣變性的預後。目前已經開發或正在研究中的ATTR-CM新療法主要針對TTR澱粉樣蛋白級聯反應中的不同靶點，包括穩定劑、抑制劑和降解劑。
TTR穩定劑可防止四聚體降解為二聚體和單體，主要包括氯苯唑酸（Tafamidis）、Diflunisal和Acoramidis。氯苯唑酸和Acoramidis的益處已在隨機臨床試驗中得到證明，並且均顯示出良好的安全性。
•氯苯唑酸（Tafamidis）
氯苯唑酸透過與T4結合位點結合穩定TTR。ATTR-ACT是第一項評估氯苯唑酸用於ATTR-CM特異性治療的試驗。基於ATTR-ACT研究結果，氯苯唑酸獲批成為第一種ATTR-CM特異性療法。氯苯唑酸也被納入2021 ESC心力衰竭指南，用於治療NYHA I級或II級的ATTR-CM患者，以減少症狀、心血管住院和死亡率（I級推薦）。2022 ACC/AHA/HFSA指南還推薦氯苯唑酸用於NYHA III級患者。
•Diflunisal
Diflunisal是一種非甾體類抗炎藥，也可與T4結合位點結合，防止TTR解離。儘管具有穩定特性，但由於其抗炎性質，Diflunisal具有潛在的副作用，包括高血壓惡化、腎功能不全、胃腸道出血和心力衰竭失代償。Diflunisal治療ATTR-CM的資料來自單中心研究，患者數量有限。值得注意的是，Diflunisal治療最初幾年的停藥率較高，約為23%～40%，腎功能惡化和胃腸道副作用的發生率各不相同。此外，Diflunisal的穩定作用似乎不如其他穩定劑。
•Acoramidis
Acoramidis是一種小分子穩定劑，透過氫鍵以及與甲狀腺素結合位點結合來穩定TTR。據報道，在10µM的血漿濃度下，Acoramidis作為穩定劑的效力略高於氯苯唑酸，且顯著高於Diflunisal。Acoramidis的副作用與安慰劑相似。2024年12月，FDA批准Acoramidis用於ATTR-CM成年患者的治療，成為全球第二款獲批用於ATTR-CM治療的藥物。
在ATTR-CM中，可以透過基因沉默或基因編輯來降低TTR水平。TTR基因沉默療法已被批准用於治療合併多發性神經病變的ATTRv多年，其心臟療效的資料也正在出現。相比之下，基因編輯僅在極少數患者中使用，3期臨床試驗近期啟動。
（1）基因沉默藥物
目前研究中的藥物主要包括兩類，一類是小干擾RNA（siRNA），另一類是反義寡核苷酸（ASO），前者是含有正義鏈和反義鏈的雙鏈寡核苷酸，而後者為單鏈分子。這兩種療法均已被證明可以降低血清TTR水平。使用兩類藥物時，都需要每天補充維生素A。
➤第一代TTR基因沉默藥物
•Patisiran
Patisiran是一種製成脂質納米顆粒的siRNA，在APOLLO-a試驗後於2018年被批准用於治療伴有多發性神經病變的ATTRv。接受治療的患者每3周進行一次靜脈輸液，必須預先用藥以減輕脂質奈米顆粒輸送系統介導的輸注反應。2022年8月，Alnylam製藥公司宣佈APOLLO-B 3期試驗達到了陽性頂線結果。
•Inotersen
Inotersen是第一代ASO，每週皮下注射給藥。在NEURO-TTR試驗獲得陽性結果後，Inotersen被批准用於治療伴有多發性神經病變的ATTRv。治療時需定期監測血小板和腎功能。隨著第二代基因沉默療法的出現，Inotersen很可能被淘汰，其生產也將停止。
➤第二代TTR基因沉默藥物
目前已經研發了第二代皮下注射的基因沉默療法，這類藥物顯示出更好的穩定性、更高的肝臟分佈和更少的非肝細胞暴露。此外，其對血清TTR的平均抑制效果優於第一代遺傳沉默療法。
•Vutrisiran
Vutrisiran是一種與N-乙醯半乳糖胺（GalNAc）偶聯的siRNA，對肝細胞具有高親和力。其優勢在於每季度皮下注射一次，不需要注射前用藥，因為它不包含在脂質奈米粒中。2025年3月，FDA批准Vutrisiran的補充新藥申請，用於治療野生型或遺傳性ATTR-CM成人患者。
•Eplontersen
Eplontersen是一種新型的GalNAc偶聯ASO，與Inotersen具有相同的鹼基序列，但具有更強的肝臟攝取能力。2023年12月，Eplontersen獲FDA批准上市，用於治療成人遺傳性TTR介導的澱粉樣變性多發性神經病（ATTRv-PN）。CARDIO-TTRansform試驗正在評估該藥治療ATTR-CM的有效性，是在ATTR-CM中進行的最大試驗，預計將於2026年年中得出結果。
（2）轉甲狀腺素蛋白基因編輯
ATTR是最早應用簇狀規則間隔短迴文重複序列（CRISPR）-Cas9技術的人類疾病之一。
•Nexiguran ziclumeran
Nexiguran ziclumeran（Nex-Z），即NTLA-2001，是一種基於CRISPR-Cas9的基因療法，旨在透過展示含有化膿性鏈球菌Cas9 mRNA和TTR特異性sgRNA的肝臟導向脂質奈米顆粒來治療ATTR。發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的研究結果顯示，無論患者基線TTR水平、接受的Nex-z劑量或基因型如何，所有患者均表現出血清TTR水平的顯著且持續下降。
•ALX2220
ALXN2220，即NI006，是一種重組人源化的耗竭型單克隆抗體，可特異性靶向錯誤摺疊的TTR，清除澱粉樣蛋白沉積。2024年，ALXN2220已獲得FDA快速通道認定，用於治療ATTR-CM。
•Coramitug
Coramitug，即NNC6019-0001和PRX004，是一種人源化單克隆抗體，透過抗體介導的吞噬作用清除澱粉樣蛋白沉積，還可以防止新的澱粉樣纖維形成。一項評估其在ATTR-CM中潛力的II期試驗招募了99例患者，隨機分配接受10mg/kg和60mg/kg劑量的Coramitug或安慰劑治療，主要終點是6分鐘步行試驗（6MWT）和NTproBNP的變化，預計結果將於2025年底公佈。
•AT-02
AT-02是一種人源化免疫球蛋白G1（IgG1）與泛澱粉樣蛋白反應肽（p5R）的融合蛋白，可與所有型別的澱粉樣蛋白沉積物結合，從而清除澱粉樣蛋白沉積物。AT-02目前正在系統性澱粉樣變性患者中進行1期3部分試驗和2期開放標籤擴充套件試驗評估。
表1 相關臨床試驗彙總
文獻索引：Esther Gonzalez-Lopez, Mathew S Maurer, Pablo Garcia-Pavia. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: a paradigm for advancing precision medicine. European Heart Journal, 2025; 46 (11): 999–1013.
