2002年10月6日，饒毅老師提出他認為值得獲諾貝爾醫學或生理獎的21項工作（附一）其中第16項為正電子掃描及其主要科學家Marc Raichle。2010年補充日本科學家Seiji Ogawa（小川誠二）(附二）。
2015年，饒老師主編的科普書籍《饒有趣味的大腦》一書，請北京大學高家紅教授介紹了功能核磁共振成像（附三）。
附一
https://blog.sciencenet.cn/blog-2237-3851.html
二十一項值得獲諾貝爾生理或醫學獎的工作及科學家
編者按：本文寫於2002年10月諾貝爾獎公佈前一天，到2004年10月止，每年都有所列專案獲獎，如第2項的Bob Horvitz和第13項的Sydney Brenner已於2002年獲醫學或生理學獎、第5項的Roderick MacKinnon獲2003年的化學獎、第16項的核磁共振成象部分獲2003年醫學或生理學獎、第12項的Aaron Ciechanover 和 Avram Hershko獲2004年的化學獎。不過，作者強調，他不是預計得獎，而是列出他認為值得得獎的研究工作。
二十一項值得獲諾貝爾生理或醫學獎的工作及科學家
饒毅
又到十月，是諾貝爾獎宣佈獲獎人的季節。2002年諾貝爾生理或醫學獎將在明天(10月7日)宣佈。雖然評選委員會以外的人不能預計誰當年會得獎，一般來說，有相當一些人自己有判斷，哪些人及其工作值得獲獎。就諾貝爾生理或醫學獎來說，醫學常有一些和臨床有關的不容易預計，基礎的多半大家公認，但是有時也出大家意外的，所以只可以列一個不全面的單子，這些人和工作在2002年10月6日前已經值得得獎，但是還沒有得，由這個名單的長度也可以知道，因為這些突出工作的數量也就決定了他們不可能都得獎。後面幾個工作，第19,20項可能因為時間過去而得不到，第21項很可能過一些時間再給(比如等十年也不算久)。如果明天的名單裡有以下科學家，也不會奇怪。我還要說明一下，這樣的預計不是特別難，能做這樣預計的人成百上千，因為這是評價已經做出的研究。而預計未來研究領域和方向，則難。
1. Mario Capecchi(美國尤他大學U. Utah)，發明基因剔除技術，肯定值得得獎，可能和其他1,2個做基因剔除(Oliver Smithies)或轉基因動物的人合得，也有可能和第一個做出鼠胚胎幹細胞的Gail Martin(美國舊金山加州大學UCSF)合得。
2. Bob Horvitz (美國麻省理工學院MIT)，細胞凋亡的遺傳機理，可能合得者是：AH Wylie或JFR Kerr其中之一(細胞凋亡的概念和電子顯微鏡下形態變化特徵)，Susanne Cory或Stanley Korsmeyer之一(Bcl-2在細胞凋亡中的作用)。得州大學西南醫學中心的王曉東也有可能(細胞凋亡的生物化學機理)。另外如果不以細胞凋亡來看，而以線立體新的功能來看，王曉東和Korsmeyer(甚至La Jolla癌症研究所John Reed)也是一個可能組合。
3. Mark Ptashne (美國紐約凱特菱癌症研究中心Sloan Kettering),基因調控的機理，發現第一個轉錄因子：原核細胞(細菌)的lamda抑制子。可以單獨，也可和Bob Tjian (錢澤南，UC Berkeley)合得。Ptashne做真核細胞轉錄調控的研究中，有北大留學生馬俊的工作。
4. Elizabeth Blackburn (美國舊金山加州大學UCSF)和Carol Greider (美國霍普金斯大學Johns Hopkins)，端粒子和端粒酶，Blackburn主要發現在UC Berkeley做，Greider那時是她的學生。另外有復旦的留學生於國良在他實驗室做過早期一些工作。
5. Roderick MacKinnon (美國洛克菲勒大學Rockefeller)，鉀離子通道的結構，可以單獨，也可以合得 (不確定合得者，如果就鉀通道而言，舊金山加州大學UCSF的Lily Jan葉公杼和YN Jan詹裕農有可能；如果廣義地給離子通道，美國西雅圖華盛頓大學University of Washington的Bertil Hille有可能)。
6. Y. W. Kan 簡悅威 (美國舊金山加州大學UCSF)，第一個提出可以用限制性內切酶片斷多型性跟蹤人類基因變異，使人類遺傳學進入新時代，可以合得，也可以單獨。
7. Eric Lander (美國麻省理工學院MIT)，John Sulston (英國劍橋Cambridge,UK)，Bob Wasterson (美國聖路易斯華盛頓大學Washington University)，基因組研究。
8. Roger Y. Tsien 錢永健(美國聖跌哥加州大學UCSD)和 Douglas C. Prasher(美國農業部麻州Otis植物保護中心)，發明測定活細胞內分子的新方法。Tsien發明鈣染料，Prasher發現綠色熒光旦白GFP。
9. Afred G. Knudson (美國費城Fox Chase癌症中心)，腫瘤抑制基因，可能和Janet D. Rowley(美國芝加哥大學University of Chicago)和Bob Weinberg (麻省理工學院MIT)合得，華裔李文華(得州大學生物工程研究所)和Weinberg工作很近，有爭議誰第一，Weinberg可能容易得，他以前因為癌基因錯過一次和Bishop和Varmus合得的機會。
10. John Gurdon(英國劍橋Cambridge，UK)和 Ian Wilmut (英國愛爾蘭Roslin研究所)，核轉移，Gurdon是60年代第一個用成體細胞核成功克隆動物(蛙)，Wilmut是九十第一個用類似方法克隆哺乳動物。
11. Pamela Bjorkman (美國加州理工學院Caltech)，Jack Strominger (美國哈佛大學Harvard)和Emil Unanue (美國聖路易斯華盛頓大學Washington University)，前二者發現MHC(主要組織相容性抗原複合體)結構，後者發現抗原呈現細胞。Bjorkman是和Don Wiley做研究生時的工作，Wiley如果不去世，應該得。
12. Yasutomi Nishizuka(日本)和Michael Berridge (英國)，細胞內訊號轉導分子，前者發現旦白激酶C，後者發現磷酸肌醇。
13. Aaron Ciechanover (以色列工學院Technion)，Avram Hershko (以色列工學院Technion)，Alexander Varshavsky (美國加州理工學院Caltech)，發現蛋白質降解的生物化學機理。
14. Judah Folkman(哈佛大學醫學院)發現調節血管形成的分子。
15. Sydney Brenner 和 Seymour Benzer (美國加州理工學院Caltech)，用遺傳學方法研究發育，神經和行為。Brenner提出用c elegans研究發育和神經，Benzer提出用果蠅做神經和行為。
16. Marc Raichle (美國聖路易斯華盛頓大學Washington University),用正電子掃描(PET scan)做活體人影像檢測，可能和發明改進fMRI(“功能性核磁共振”，或稱“功能性磁共振影像”)的人合得。 他們的工作是生物醫學影像的重要發展。
17. Luc Montagnier(法國)Robert C. Gallo(美國)，發現愛滋病毒。
18. Tim Bliss(英國)和Terje Lomo (挪威)，發現長期性增強作用(LTP),推動高等動物學習記憶研究。這項獎，受Eric Kandel近年剛因為研究低等動物(海兔)學習記憶得獎而可能推後。
19. Herbert Boyer (美國舊金山加州大學UCSF)和Stanley Cohen (美國斯坦福大學Stanford)，發明重組DNA技術，開創生物工程時代。
20. Avaram Goldstein (美國斯坦福大學Stanford〕，Solomon Snyder 〔美國霍普金斯大學Johns Hopkins〕, John Hughes (英國帝國理工學院Imperial College of Science and Technology), 發現痛覺的分子機理。Goldstein提出證明鴉片受體的方法，Snyder實驗室的Candace Pert，紐約大學的Eric Simon和瑞典的Lars Terenius用Goldstein的方法發現鴉片受體，在英國蘇格蘭Aberdeen工作的John Hughes和導師Hans Kosterlitz發現第一個內源性鴉片肽。Kosterlitz已經去世。嚴格地說，李卓皓(Choh H Li， UC Berkeley)是第一個發現有鎮痛作用的蛋白質，他在1964年發現B-Lipotropin 而且知道有鎮痛作用，但未提出內源性的鴉片樣物質概念，而且他已經去世多年了。
21. RNA干擾，不一定會在近年發獎，可能等機理進一步搞清，但是發獎時會包括髮現RNA干擾現象的人，有三個重要的候選人，如果不包括機理，就是他們，如果包括機理，那麼只能在這三個裡面選一倆個加上以後發現RNAi機理最重要的人。Ken Kemphues(美國康乃爾大學Cornell)，Andy Fire (美國卡內磯研究所Carnegie)，Craig Mello(美國麻州大學University of Massachusetts)。Kemphues的工作是復旦留美學生郭蘇做的。
本文寫於2002年10月6日, 發表於2005年《科學文化導論》
附二
https://blog.sciencenet.cn/blog-2237-369371.html
我的名單差不多要過時了
2002年10月6
日，我曾經寫過一篇《
二十一項值得獲諾貝爾生理或醫學獎的工作及科學家
》
也見：
http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=3851
這些工作都是2002年可以判斷，有些新發現，還有些工作出現導致對以前工作評價的改變。
我說明過不是預測諾貝爾獎，而是評價值得得獎的工作。
不過，我的名單比同期國外專門公司預測的命中率要高。
從2002年以來，Thomson Reuter（湯森路透）公司專門派人做“研究”、並運用資料分析，每年做預測，結果將近預測了120人，其中19位獲獎，這個比率之所以低，就是因為不能隔靴搔癢，用間接資料（湯森路透公司在用計算機分析資料後，還派人讀文獻，再分析出他們所謂的“預測”，但這樣耗資耗時的工作，仍不如內行稍做思考後說出的體會）。
湯森路透希望透過每年釋出預測來彰顯其資料分析的可用性，我想，比較我的名單，正好說明無需用他們的資料。
8年後，這個名單現在可以分成四類：
1）
剩下第6、第7、第9、第10項還可能獲獎
。其中，第10項在2002年以後出現重要發現，日本科學家
Shinya Yamanaka（山中伸彌）
在2006年發明誘導多能幹細胞的方法，帶來廣泛的影響。
2002年名單，記不清楚為何我沒列
瘦素
（
leptin
） 發現，這個領域一個里程碑性的工作是洛克菲勒大學
Jeff Friedman
實 驗室所做，其第一作者是中國留學生張一影。她們的工作在1994年12月發表後，我於1995年在《健康報》撰文介紹，那可能是 我寫的第一篇科普文章，也見
http://www.sciencenet.cn
/m/user_content.aspx?id=3075。
不在2002年名單上，但也較重要的還有我另外介紹過
David Page
、
Marshall Graves
和
Lovell-Badge
確定人類男性基因的研究， 見：
http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=4331
2002年名單也沒有寫表觀遺傳學（epigenetics），最重要的工作那時已經做出，是目前在洛克菲勒大學的David Allis。在此領域做出重要工作的華裔有施揚和張毅。曾簡介過施揚和 Allis：http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=311229
2002年名單遺漏了
光學成像
在生物學的應用。其中部分工作是 2002年以前做的。而2002年以後，相關的技術繼續擴充套件，成像技術急劇發展。光學應用也不限於成像，而可以透過操縱光、結合生物學方法，調控細胞和分子。在神經生物學，
光遺傳學
的技術在2002 年和 2005年有重要進展，並繼續不斷改進。
主要工作在2002年以後的，待其他感興趣的年輕人介紹。
而2002年名單所列其他，多數都過時了。
2）很多已經得獎了，
第1，第2，第 3，第4，第5，第8，第13，第15，第16，第17，第21
其中，第3項是同類工作得獎了，獲獎者是
Roger Kornberg
，不是我名單上的
Mark Ptashne
，或者很多人認為應該得獎的
Bob Roeder
。只能說，諾貝爾化學獎委員會評判生物能力不太行。
第16項我提了兩個相關工作，其中第二部分功能核磁共振已經得獎（我沒有提具體人名，因為當時沒有去查誰做的，只知道工作重要），剩下的
Marc Rachle
和正電子掃描（
PET
）應該得獎，但2003年獎了相關的功能核磁共振成像（
Paul Lauterbur
和
Peter Mansfield
），就有可能不再發相近的
PET
。
也可能專門看重腦 成像，那可以是Marc Raichle 的PET，以及日裔美國科學家Seiji Ogawa（小川誠二）對於腦fRMI成像的工作。
3）其中有些工作，2002年寫的時候，我就知道他們並不會得獎，只是我的題目是值得得獎的工作，說明是工作好的程度，而不考慮得獎機率。
比如，第20項，其中幾個重要的科學家在2002年以前已經去世。除非獎給還活著的人（如John Hughes）。
第19項，重組DNA技術，諾貝爾獎委員會早已做出錯誤的決定，給其他人了，所以，在2002年就知道不可能再發獎。
第18項，發現長期性增強的兩位科學家，2002年文章已經指出因為不久前（2000年）已經給了相關工作發獎，而受影響，不僅當時說了會延遲、也可能不給。
第11項，三人中最重要的一位在2002年前已經去世，所以寫的時候已經提到不一定真會得。
4）有些工作，
2002年科學家還活著，現在過世了
，所 以，也不可能。
如，第12項，發現
PKC
的日本科學家
Yasutomi Nishizuka
（西 塚泰美），不幸於 2004 年去世。日本在生命科學方面有幾個值得得獎的工作，可惜至少兩位已經去世，一位是西塚泰美，另外一位是1992年去世的京都大學教授
Shosaku Numa
（紹正作）。
第14項的科學家也於2008年去世。
1. Mario Capecchi(美國尤他大學U. Utah)，發明基因剔除技術，肯定值得得獎，可能和其他1,2個做基因剔除(Oliver Smithies)或轉基因動物的人合得，也有可能和第一個做出鼠胚胎幹細胞的Gail Martin(美國舊金山加州大學UCSF)合得。
2. Bob Horvitz (美國麻省理工學院MIT)，細胞凋亡的遺傳機理，可能合得者是：AH Wylie或JFR Kerr其中之一(細胞凋亡的概念和電子顯微鏡下形態變化特徵)，Susanne Cory或Stanley Korsmeyer之一(Bcl-2在細胞凋亡中的作用)。得州大學西南醫學中心的王曉東也有可能(細胞凋亡的生物化學機理)。另外如果不以細胞凋亡來看，而以
線立體新的功能來看，王 曉東
和Korsmeyer(甚至La Jolla癌症研究所John Reed)也是一個可能組合。
{2005 年，Stanley Korsmeyer去世，影響細胞凋亡獲獎
}
{細胞器線粒體新功能，是另外一個可能}
3. Mark Ptashne (美國紐約凱特菱癌症研究中心Sloan Kettering),基因調控的機理，發現第一個轉錄因子：原核細胞(細菌)的lamda抑制子。可以單獨，也可和Bob Tjian (錢澤南，UC Berkeley)合得。Ptashne做真核細胞轉錄調控的研究中，有北大留學生馬俊的工作。
{同類工作得獎了，獲獎者是Roger Kornberg，不是此名單上的Mark Ptashne，或者很多人認為應該得獎的Bob Roeder。只能說，諾貝爾化學獎委員會評判生物能力不太行}
4. Elizabeth Blackburn (美國舊金山加州大學UCSF)和Carol Greider (美國霍普金斯大學Johns Hopkins)，端粒子和端粒酶，Blackburn主要發現在UC Berkeley做，Greider那時是她的學生。另外有復旦的留學生於國良在他實驗室做過早期一些工作。
5. Roderick MacKinnon (美國洛克菲勒大學Rockefeller)，鉀離子通道的結構，可以單獨，也可以合得 (不確定合得者，如果就鉀通道而言，舊金山加州大學UCSF的Lily Jan葉公杼和YN Jan詹裕農有可能；如果廣義地給離子通道，美國西雅圖華盛頓大學University of Washington的Bertil Hille有可能)。
6. Y. W. Kan 簡悅威 (美國舊金山加州大學UCSF)，第一個提出可以用限制性內切酶片斷多型性跟蹤人類基因變異，使人類遺傳學進入新時代，可以合得，也可以單獨。
{也可能David Botstein}
7. Eric Lander (美國麻省理工學院MIT)，John Sulston (英國劍橋Cambridge,UK)，Bob Wasterson (美國聖路易斯華盛頓大學Washington University)，基因組研究。
{也可能Craig Venter}
8. Roger Y. Tsien 錢永健(美國聖跌哥加州大學UCSD)和 Douglas C. Prasher(美國農業部麻州Otis植物保護中心)，發明測定活細胞內分子的新方法。Tsien發明鈣染料，Prasher發現綠色熒光旦白GFP。
{也見：美妙的生物熒光分子與好奇的生物化學家，
http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=41568}。
9. Afred G. Knudson (美國費城Fox Chase癌症中心)，腫瘤抑制基因，可能和Janet D. Rowley(美國芝加哥大學University of Chicago)和Bob Weinberg (麻省理工學院MIT)合得，華裔李文華(得州大學生物工程研究所)和Weinberg工作很近，有爭議誰第一，Weinberg可能容易得，他以前因為 癌基因錯過一次和Bishop和Varmus合得的機會。
10. John Gurdon(英國劍橋Cambridge，UK)和 Ian Wilmut (英國愛爾蘭Roslin研究所)，核轉移，Gurdon是60年代第一個用成體細胞核成功克隆動物(蛙)，Wilmut是九十第一個用類似方法克隆哺乳 動物。
{必須增加2006年，日本科學家Shinya Yamanaka（山中伸彌）發明誘導多能幹細胞的方法
}。
11. Pamela Bjorkman (美國加州理工學院Caltech)，Jack Strominger (美國哈佛大學Harvard)和Emil Unanue (美國聖路易斯華盛頓大學Washington University)，前二者發現MHC(主要組織相容性抗原複合體)結構，後者發現抗原呈現細胞。Bjorkman是和Don Wiley做研究生時的工作，
Wiley如果不去世，應該得
。
12. Yasutomi Nishizuka(日本)和Michael Berridge (英國)，細胞內訊號轉導分子，前者發現旦白激酶C，後者發現磷酸肌醇。
13. Aaron Ciechanover (以色列工學院Technion)，Avram Hershko (以色列工學院Technion)，Alexander Varshavsky (美國加州理工學院Caltech)，發現蛋白質降解的生物化學機理。
14. Judah Folkman(哈佛大學醫學院)發現調節血管形成的分子。
15. Sydney Brenner 和 Seymour Benzer (美國加州理工學院Caltech)，用遺傳學方法研究發育，神經和行為。Brenner提出用c elegans研究發育和神經，Benzer提出用果蠅做神經和行為。
16.
Marc Raichle
(美國聖路易斯華盛頓大學Washington University),用
正電子掃描(PET scan)
做活體人影像檢 測， 可能和發明改進fMRI(“功能性核磁共振”，或稱“功能性磁共振影像”)的人合得。 他們的工作是生物醫學影像的重要發展。
{MRI 於2003年給Paul Lauterbur 和Peter Mansfield}
{可以著重於腦成像方面，Marc Raichle的PET，日裔美國科學家Seiji Ogawa小川誠二對於腦fMRI成像的工作}。
17. Luc Montagnier(法國)Robert C. Gallo(美國)，發現愛滋病毒。
18. Tim Bliss(英國)和Terje Lomo (挪威)，發現長期性增強作用(LTP),推動高等動物學習記憶研究。這項獎，受Eric Kandel近年剛因為研究低等動物(海兔)學習記憶得獎而可能推後。
19. Herbert Boyer (美國舊金山加州大學UCSF)和Stanley Cohen (美國斯坦福大學Stanford)，發明重組DNA技術，開創生物工程時代。
20.
Avaram Goldstein
(美國斯坦福大學Stanford〕，Solomon Snyder 〔美國霍普金斯大學Johns Hopkins〕, John Hughes (英國帝國理工學院Imperial College of Science and Technology), 發現痛覺的分子機理。Goldstein提出證明鴉片受體的方法，Snyder實驗室的Candace Pert，紐約大學的
Eric Simon
和瑞典的Lars Terenius用Goldstein的方法發現鴉片受體，在英國蘇格蘭Aberdeen工作的John Hughes和導師Hans Kosterlitz發現第一個內源性鴉片肽。
Kosterlitz 已經去世
。 嚴格地說，李卓皓(Choh H Li， UC Berkeley)是第一個發現有鎮痛作用的蛋白質，他在1964年發現B-Lipotropin 而且知道有鎮痛作用，但未提出內源性的鴉片樣物質概念，而且他已經去世多年了。
21. RNA干擾，不一定會在近年發獎，可能等機理進一步搞清，但是發獎時會包括髮現RNA干擾現象的人，有三個重要的候選人，如果不包括機理，就是他們，如果 包括機理，那麼只能在這三個裡面選一倆個加上以後發現RNAi機理最重要的人。Ken Kemphues(美國康乃爾大學Cornell)，Andy Fire (美國卡內磯研究所Carnegie)，Craig Mello(美國麻州大學University of Massachusetts)。Kemphues的工作是復旦留美學生郭蘇做的。
附三
功能磁共振成像
高家紅
功能磁共振成像（fMRI）是近年來發展迅猛、應用廣泛的用來探索人腦功能的技術手段。科學家們可以利用fMRI發現很多大腦的奧秘。你的大腦正在想什麼？你昨晚睡覺做的什麼夢？你為什麼對網路遊戲如此著迷？這些有趣的問題都能透過fMRI找到部分答案和有價值的便於深入瞭解的線索。
圖1 磁共振成像儀器
你想了解fMRI這一神奇的技術嗎？讓我們從它的“發家史”開始逐步瞭解它吧。
“開山鼻祖”——斯坦福大學費利克斯·布洛赫（Felix Bloch）教授和哈佛大學愛德華·珀塞爾（Edward Purcell）教授領導的兩個實驗小組，1946年幾乎同時獨立地發現了核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）物理現象。他們不僅分別成功獲取了水和石蠟樣品的核磁共振實驗訊號，而且還各自發展了核磁共振現象的理論體系：布洛赫提出了NMR的經典物理理論，珀塞爾提出了NMR的量子力學理論。布洛赫和珀塞爾因NMR的卓越工作分享了1952年的諾貝爾物理學獎。
圖2 費利克斯·布洛赫（左）和愛德華·珀塞爾（右）
NMR中所指的“核”是磁矩不為零的原子核。人體含水量約為70%，水中的氫原子是NMR最常用的磁矩不為零的原子核。“磁”是指在NMR技術中需要的各種磁場（主磁場、射頻磁場、梯度磁場等）。“共振”指的是外部射頻磁場的頻率與組織分子中原子核的“進動”頻率匹配。其基本原理是由於原子核具有內在的性質：核自旋，自旋產生磁矩。把這些磁性核置於外磁場中，若原子核磁矩與外磁場方向不同，則原子核磁矩會繞著外磁場方向旋轉，這一現象稱為進動。按量子力學原理，當處在外加磁場中的原子核接受外界能量輸入，能量源為射頻脈衝，當射頻脈衝的頻率與原子核的進動頻率相同時，原子核就會發生能級躍遷，當停止射頻脈衝後，原子核要回歸穩態，就會釋放能量，這就是核磁共振訊號。
1973年紐約州立大學石溪分校的保羅·勞特伯（Paul C. Lauterbur）教授受到計算機斷層掃描（CT）技術的啟發，用線性梯度磁場實現空間編碼，首次在NMR實驗室成功獲得了氫質子的第一幅水模NMR影像（圖3），宣告了核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，簡稱MRI）技術的誕生。核磁共振成像的簡稱之所以是MRI而不是NMRI，是由於人們對與“核”有關的詞彙會莫名地擔憂，因此為了突出這一技術的安全性，大家就都用MRI來代表。
1977年，英國科學家彼得·曼斯菲爾德（Peter Mansfield）教授發明了快速成像方法：可以在幾十毫秒內得到一幅完整的MRI影像。因在MRI領域的突破性成就，勞特伯和曼斯菲爾德共同獲得了2003年諾貝爾生理學或醫學獎。
圖4 保羅·勞特伯（左）和彼得•曼斯菲爾德（右）
1991年，美國哈佛麻省總醫院的貝利維爾（John W. Belliveau）博士使用注射造影劑的血液灌注MRI的方法，在給予受試者視覺刺激的前後，各做一次腦血容量（CBV）的造影，將兩次所得的腦血體積影像相減，清楚地觀察到視覺刺激時區域性腦血體積在視皮層的增加，這是首次得到人腦活動的功能磁共振影像（fMRI）。貝利維爾博士的成功引發了世界範圍的腦功能磁共振成像技術的研究熱潮。次年，血氧相關（Blood Oxygenation Level Dependent，BOLD）訊號與人腦活動的實驗就取得了突破。最早進行BOLD-fMRI訊號研究的有兩個團隊：一個是美國明尼蘇達大學與貝爾實驗室的合作研究組；另一個是美國麻省總醫院的實驗組。兩個團隊同時發現大腦活動時區域性BOLD訊號增加，其原理為：血液中有含氧血紅蛋白和脫氧血紅蛋白兩種物質（圖5），含氧血紅蛋白是抗磁性物質，脫氧血紅蛋白是順磁性物質，後者可產生橫向磁化弛豫時間（原子核從激化狀態迴歸到平衡狀態所需要的時間）縮短的效應，因此當脫氧血紅蛋白含量增加時，影像訊號強度降低。當大腦神經元活動時，區域性腦血流顯著增加，儘管同時氧的消耗量也增加，但增加幅度較低，導致區域性血液含氧量增加，使得活動區訊號增強。由於基於BOLD訊號的fMRI技術不需要注射任何造影劑並具有快速、簡單、方便的優點，因而BOLD-fMRI已經成為研究人類腦功能的首選成像工具。
圖5 大腦活動時含氧血紅蛋白變成脫氧血紅蛋白的過程
腦功能和腦血流之間有緊密關係，這一發現可以追溯到100多年前。1881年，義大利著名生理學家莫索（Angelo Mosso）首次觀察到了腦血流與神經活動之間有密切關係。他發明了一種方法，透過測量創傷性顱骨損傷患者顱內的脈動變化，並與患者前臂或腳的脈動進行比較來觀察大腦活動時腦血流是否有變化。他設計的實驗裝置如圖6所示，圖中1為測量前臂的脈動裝置，2為測量大腦的脈動裝置。莫索利用這個裝置觀察受試者在情感和認知實驗時大腦的脈動情況。實驗如圖7所示，受試者是一名37歲並有嚴重顱骨損傷的患者，右側圖中的曲線A、C分別表示測量前臂和大腦的脈動的結果。右圖最上部分為受試者在靜息狀態（顧名思義就是安靜休息的狀態）下的結果，在該狀態下大腦脈動與前臂的脈動一樣平靜。右圖中間部分為受試者聽到12點的教堂鐘聲後大腦的脈動幅度明顯大於前臂的脈動，黑色箭頭所指處為受試者被問“是否想起要祈禱”時波動更大了。右圖下部的第一個黑色小箭頭處為受試者被問“8乘12是多少”的問題後，顯示出大腦作出第一個波動，第二個黑色小箭頭處為受試者作出回答。根據這個實驗，可以得出結論：大腦在情感和認知實驗時都會有腦血流的增加。
圖6 莫索設計的實驗裝置
圖7 莫索的實驗設計及結果
19世紀90年代，人們意識到了腦血流與腦氧代謝的供求關係對維持大腦正常活動的重要性。1890年，英國生理學家羅伊（Charles S. Roy）和謝靈頓（Charles Sherrington）提出了重要的R-S理論假說。該假說認為腦血流的增加是由腦氧代謝的需求引起的，兩者之間的相互變化是匹配的，即血流血氧功能匹配率為1。這一假說維持了將近一個世紀，直到1986年美國華盛頓大學的福克斯（Fox）博士利用正電子發射計算機斷層顯像（PET）技術觀察視覺刺激的反應時，發現了腦氧代謝率與腦血流增加率嚴重不匹配的情況，具體的測量結果就是腦血流增加50%，而腦氧代謝率的提高僅為5%，即視覺區域活動的腦血流增加是腦氧代謝增加的10倍。這一發現起初引起了很大的爭議和關注，畢竟一個世紀以來公認的“準則”要被推翻是件不容易的事情，為此，後續的PET的研究者們付出了很大的努力，不斷完善他們的實驗和結果，最終大家認可了在腦刺激下血流血氧變化不匹配的事實，這也為後來的BOLD-fMRI的出現奠定了理論基礎。
知道了fMRI的原理和發展史後，接下來的問題就是它能做些什麼呢？讓我們一起來聊一聊它的“興趣愛好”吧。
也許是“繼承”了NMR家族“善於思考”和“勇於發現”的優良品質，fMRI的“興趣愛好”特別廣泛（圖8）。臨床醫學應用自然不必說，在生物學、心理學、認知神經科學中出現也不足為奇，就算是八竿子打不著的經濟學領域中竟然也有它的身影。不過，也算沒給家族丟臉，fMRI推動了各個學科的發展。無奈興趣實在太多，就挑些有意思的和大家聊聊吧。
圖8 fMRI的應用
先來聊聊愛情這個“永恆”的話題。最早關於愛情的大腦磁共振圖的繪製是在2000年，該研究發現，愛情主要是由大腦的三個區域處理的。第一個區域是中腦腹側被蓋區，該區域是形成多巴胺的主要區域，多巴胺的作用有很多，可以影響一個人的情緒，負責大腦的感覺、興奮和開心的資訊傳遞，並且與上癮有關。當人們失戀時，往往很難走出痛苦，這是因為他們的中腦腹側被蓋區還是啟用的，多巴胺還在發揮作用，這就是為什麼勸一個人放棄愛情就好似勸酒鬼戒酒一樣難。而對於剛剛墜入愛河的人，這個區域的工作尤其辛苦。第二個區域是伏隔核，它在大腦腹側被蓋區的上方，這個區域似乎是將對新戀人的激情轉化為一種能夠更長久的情感，這時參與的化學成分不僅有多巴胺，還有血清素和催產素，有研究發現催產素是使人產生痴迷情感的因素。第三個區域是尾狀核，這個區域的作用是使得愛情能夠儲藏起來並保持長久，該區域的作用十分偉大，我們從小到大學到的東西到現在還記得就是因為這個區域在發揮作用。2005年紐約州立大學石溪分校的阿倫（Arthur Aron）博士發現當給被試看他（或者她）所愛之人的照片時，大腦的腹側被蓋區和背側尾狀核激活了，而且愛情體驗越強烈，這些區域啟用的程度越大，而這些區域與“獲得獎賞”的動機有關，研究者認為這些是追求心愛之人的驅動力。除此之外，還有研究發現愛情所啟用的區域主要在右側大腦，而容貌的吸引力啟用的是大腦的左側。有的愛情在短時間內就會從如膠似漆變成形同陌路，但有的夫妻到老了還保持著對對方的喜愛，這就引發了愛情是否有保鮮期的問題，紐約愛因斯坦醫學院的阿塞韋多（Bianca Acevedo）研究組對平均已婚21年，讓自稱20年後還愛著對方的人與剛剛陷入愛河幾個月的人一起做了fMRI的實驗，實驗顯示他們在大腦腹側被蓋區的啟用非常相似，這就找到了愛情保鮮的源頭。
那愛情與親情有什麼不同？有人說愛情是一種純度，而親情是一種深度，愛情和親情不同，這種不同在大腦中是如何體現的呢？fMRI給出了自己的答案。2004年，英國倫敦大學的巴特爾斯（Andreas Bartels）和澤克（Semir Zeki）發現兩種情感之所以不同是因為他們的大腦啟用區域有差別：利用fMRI發現母愛和戀愛有不同的腦部啟用區，不論是男生還是女生在戀愛時啟用的都是齒狀回/海馬和下丘腦，而女生激發母愛時卻不會啟用這些區域。特定的母愛啟用區包括眼窩—額骨的橫向皮層及其皮下層、中央灰質。研究還發現，前扣帶回的背側主要是在戀愛時啟用，腹側則是具有母愛以及戀愛時的女生才會啟用（如圖9）。
圖9 愛情與親情的不同[1]
黃色區域為母愛的啟用區，紅色區域為戀愛的啟用區（aCv：腹側前扣帶回；hi：海馬；C：尾狀核；S：紋狀體；I：腦島；aC：扣帶回；PAG：中央灰質）
人們常說，壓力催人奮進，有壓力才有動力。但事實並非完全如此。德國波鴻魯爾大學認知心理學家施瓦布（Schwabe）將69名身體健康、愛喝橙汁和巧克力牛奶的志願者隨機分為四組，第一組和第二組分別服用兩種不同的壓力激素藥物，第三組同時服用這兩種不同的壓力激素藥物，第四組服用安慰劑。然後讓他們在磁共振成像儀中透過按鍵來完成第一個任務：選擇特定的符號，完成後可以獲得他們喜歡的橙汁和巧克力牛奶。志願者執行第二個任務時，可以選擇與上一個任務相同的符號，獲得與上次任務相同的獎勵，也可以選擇尋找不同的符號，任務難度稍大，獲得新的獎勵。結果顯示，只服用一種壓力激素藥物的第一組、第二組和服用安慰劑的第四組志願者選擇了較難的任務；而同時服用兩種壓力激素藥物的第三組，卻滿足於上次的獎勵，選擇了和上次一樣的簡單任務。fMRI結果顯示，第三組志願者的大腦中與目標導向行為相關的眶額葉皮層和內側前額葉皮層兩個區域的啟用程度比其他組志願者的低（圖10），這說明了兩種壓力激素相互作用降低了相關區域的啟用程度。研究人員認為，這或許能解釋為什麼人們受壓力過度時會安於現狀而不思進取，而且容易恢復不健康的生活習慣。所以，我們平時應該注意勞逸結合，這樣才會有邁向新目標的驅動力。
圖10 與壓力有關的兩個腦區[2]
做夢是一件很平常的事情，卻是一個我們至今都無法完全解釋的謎題，但從古到今人類對夢的探索始終沒有停歇。2013年，日本神經科學家堀川（Horikawa）等人在美國《科學》雜誌上發表了一篇關於夢境解碼的文章。他們使用fMRI對三名睡眠中的受試者進行腦部掃描觀察，並同時記錄下他們的腦電波訊號。當觀察到受試者的腦電波正處於夢境的早期睡眠特徵時，研究人員就把受試者喚醒並詢問他們剛才做的夢的內容，隨後讓他們繼續入睡；就這樣反覆詢問，記錄了每一位受試者至少200次夢境事件；然後研究人員透過受試者夢境報告中的語言特徵，將其劃分為20個主要類別，如“車”“計算機”等，同時這20個類別也是夢境中出現頻率最高的。隨後研究小組使用對應這些文字的圖片讓受試者觀看，同時記錄他們的fMRI資料。對比這些資料與睡眠時的資料，可驚奇地發現，計算機能識別夢境中大約60%的影像。同時該小組還建立了一套模型，可以預測每一類別的內容是否會在夢境中出現。透過對受試者被喚醒前9秒的大腦活動的分析，可以判斷這個人剛才是否正在做夢，而且其判斷準確性高達75%～80%。雖然識別夢境相對於解釋夢境來說，往往人們更關注後者，不然《周公解夢》也不會暢銷到現在了，但對於fMRI來說能夠識別夢境也算是很了不起的事情了。fMRI能否解釋夢境，還有待進一步探索。
fMRI不僅能識別夢境，還能用來測謊。1989年，錢德勒（Chandler de）博士的研究驚奇地發現，兒童在2歲半時就已經能夠成功地運用一系列欺騙性手段了，但他們並不是完美的說謊者，因為他們還不十分了解什麼是說謊。成人在日常生活中也時常有意無意地說些慌話。傳統的測謊技術主要依靠多道生理記錄儀測量心電、血壓、呼吸、皮膚電阻等神經反應的生理指標，間接判斷被試是否說謊。這些測量方法大多都是側重於分析與說謊相關的情緒成分。相信看過警匪片或者間諜片的人都知道，只要控制好自己的這些因素，就不會被檢查出是否說謊，因此這一檢測方式並不能在司法中作為直接證據來應用。其實我們知道，說謊並不是人的心臟在說謊，而是人的大腦在說謊。因此，利用測量大腦的工具來測謊才更加可靠。2001年，斯彭斯（Spence）博士首次使用fMRI進行了測謊實驗，發現大腦兩側的腹側前額葉在說謊的時候啟用程度比說真話時要大得多。這個實驗結果說明腹側前額葉很有可能參與了說謊或者是阻止了真言。2002年，朗勒本（Daniel Langleben）博士發現說謊者的額上回和前扣帶回的啟用也顯著增加了。同年，李（Lee）博士發現假性記憶障礙與多個啟用腦區有關，包括額葉、顳葉和頂葉皮層。2003年，甘尼斯（Ganis）博士研究發現額極也參與了說謊任務，而且與靈機一動說謊時相比，受試者在說事先編造好的謊言時，其右側額極的啟用程度更大；甘尼斯還發現前扣帶皮層的表現恰好與額極的相反。2011年，艾貝（Abe）博士對說謊的區域進行了整理，見圖12。fMRI用來測謊的技術還在不斷發展中，還有許多問題需要解決。例如，參與說謊的這些區域是怎樣相互作用的，等等。
圖12 從大腦看說謊
你一定想不到，fMRI的興趣還涉及經濟學。 2008年，普拉斯曼（Hilke Plassmann）博士在《美國科學院院報》雜誌上發表了一篇關於紅酒價格會影響品酒感受的實驗研究結果的文章。該實驗招募了20名志願者，志願者被告知可以品嚐兩種紅酒，價格分別是5元和50元。但實際上它們是同一種酒，只是標的價格不一樣，而志願者卻不知情，志願者在品嚐紅酒的同時，實驗者透過fMRI掃描記錄了志願者的腦部活動情況。有趣的結果是，儘管志願者喝的是同一種酒，然而酒標的價格越高，志願者會感覺越好喝：當他們看到價格高的酒時，大腦中負責愉快體驗的區域——眼窩前額皮層的啟用程度會更大（圖13）。這與經濟學中“提高消費是靠商品的品質和消費個體”的觀點是相反的。對於這一現象的一種解釋是，當你喝越貴的紅酒的時候，你就會覺得自己與眾不同，這本身就產生了快感。另一種解釋是，人們在判斷自己到底喜不喜歡某種紅酒的時候會猶豫不決，而價格能夠幫助他們作出判斷。
圖13 紅酒價格與腦啟用程度[3]
利用fMRI做的研究還有很多。例如，可以用來研究人類的情緒，不同的面部表情由不同的神經通路負責加工；又如，杏仁核，尤其是左側杏仁核與恐懼的面部表情加工有關，前腦島和殼核與厭惡的面部表情識別有關，而前扣帶回和額葉的背側則在憤怒的表情加工中起主導作用，等等。如果感興趣，你可以多多閱讀，就會發現fMRI的更多神奇之處。
要想較為全面地瞭解fMRI，還得知道它的“脾氣秉性”。雖說fMRI是科學界口碑不錯的“三好先生”，但它也有“壞脾氣”和“無能為力”的時候。
“三好先生”的稱呼可是有來頭的，這稱呼可以說是把自己的快樂建立在“別人”的痛苦之上的。第一個“好”體現在它的安全性上，它是無創的，非侵入性的，尤其對軟組織的成像效果好，它是利用人體內自身的物質進行成像，對人體沒有任何傷害，不像CT成像那樣需要接觸到具放射性的X射線，也不像PET成像那樣需要向人體裡注入放射性同位素（雖說放射總量很少，但依舊讓人心有餘悸）。第二個“好”體現在它的空間解析度上，它毫米量級的空間解析度遠勝其他兩種腦成像技術：腦電圖（EEG）和腦磁圖（MEG）。第三個“好”體現在它的成像靈活度上，它不僅可以呈現普通二維圖，還可以呈現多角度動態的三維圖，而且可將解剖影像和功能影像非常好地結合起來。
“壞脾氣”和“無能為力”這事兒可是它最不願意提起的。若把神經元活動所在的區域比喻成花園裡的一朵花的話，由fMRI得到的神經元活動功能圖看到的不僅僅只是那朵花，還能看到那朵花周圍的水域，因而它誇大了神經元活動的真實區域。再者就是神經元活動3～5秒後，fMRI才能觀測到，這就大大影響了人類對大腦即時活動研究的能力。這種“無能為力”也許是暫時的，相信不久的將來這些技術屏障將會被排除。
作者
高家紅，耶魯大學博士，國際腦圖譜學會理事，北京大學講席教授，北京大學磁共振成像研究中心主任，北大麥戈文腦研究所研究員，北京大學醫學物理和工程北京市重點實驗室主任，中國科學技術大學“大師講席”教授。高家紅長期從事腦功能磁共振成像的科研工作，其成果發表在《科學》（Science）、《自然》（Nature）、《美國國家科學院院刊》（PNAS）等國際學術期刊上。
參考文獻及進一步閱讀
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[1]圖9中的fMRI結果引自Bartels A, Zeki S. The neural correlates of maternal and romantic love. NeuroImage, 2004, 21: 1155—1166。
[2]圖10引自Schwabe L, Tegenthoff M, Höffken O, et al. Simultaneous glucocorticoid and noradrenergic activity disrupts the neural basis of goal-directed action in the human brain. Journal of Neuroscience, 2012, 32: 10146—10155。
[3]圖12引自Plassmann H, O’Doherty J, Shiv B, et al. Marketing actions can modulate neural representitions of experienced pleasantness. Proceeding of National Academic of Sciences USA, 2008, 105: 1050—1054。
2015年人民教育出版社