即將推出自研大片段AAV遞送載體，這家中國Biotech如何突破基因療法天花板？

11月21日，諾華宣佈以高達11億美元的價格收購了Kate Therapeutics。作為一家基因遞送創新療法公司，Kate Therapeutics 獨創全新技術平臺，將多樣的衣殼文庫生成與嚴格基於轉錄的體內選擇和機器學習相結合，以開發功能性衣殼變體。其新型衣殼具有更強的肌肉和心臟轉導能力及肝臟去靶向性，有潛力解決基因治療的組織特異性遞送和基因調控難點。11億美元大手筆收購背後，是MNC對於下一代基因治療的押注，足以見得遞送系統最佳化、“基因包裝極限”已成為基因治療當前首先需要解決的問題。

2023年，道濟基因在蘇州創立。這家成立僅2年的Biotech，關注下一代基因治療創新研發及商業化生物技術，憑藉基於臨床需求全球領先的大片段AAV載體技術，正在突破困擾行業二十年的“基因包裝極限”。

目前，道濟基因已建立起全球領先的基因治療底層技術平臺、千億級突變文庫和高通量篩選系統，致力開發下一代基因治療遞送系統，靶向神經肌肉及慢性腎臟疾病，乃至惡性腫瘤基因治療藥物。動脈網對話中國科學院博士、UCSF基因治療專家趙丕明，解碼這場關乎中國及全球億萬患者希望的載體革命。

UCSF基因治療科學家領銜，即將推出突破性大片段AAV遞送載體

基因治療，是利用載體直接或間接將目的基因匯入靶細胞，透過基因置換、基因新增或基因干預等治療策略修飾個體基因的表達，以糾正或彌補缺陷或異常基因引起的疾病，從而從根本上治癒或改善難治性、遺傳性疾病。

在過去的幾十年中，人們對於基因治療已達成階段性理解——基因治療能夠長期緩解疾病相關症狀，並直接解決疾病潛在基因變異的問題；全球已有超40款基因治療藥物獲批上市；獲得了大規模可供參考的臨床資料。與此同時，人們也意識到基因治療在疾病覆蓋、不同疾病療效、遞送安全性等的不足。

基因治療的關鍵步驟之一是有效地透過遞送載體將目的基因遞送到目標組織或細胞中。因此安全、有效的基因傳遞載體至關重要，不僅決定著藥物的安全性、有效性，其特性還將限制藥物遞送的器官與靶點，以及是否可以重複給藥。

目前，全球共有8款AAV基因治療藥物獲批上市，包括諾華的Zolgensma、輝瑞的Durveqtix，涉及遺傳性視網膜病變、脊髓性肌萎縮症、血友病、杜氏肌營養不良症等疾病。從適應症來看，目前獲批及在研的基因治療藥物主要為遺傳性疾病，其中不少為罕見病。一方面，由於市場需求受限、藥品定價高（如uniQure與CSL Behring合作開發的治療血友病的基因治療藥物，Hemgenix平均一次療法350萬美元），基因治療的患者可及性、商業化一直廣受挑戰。基因治療領域迫切需要患者可負擔的、下一代基因治療突破。

受遞送載體等的發展限制，基因治療相關藥物研發尚未實現革命性突破，可治療的疾病範圍（如神經系統疾病、心血管疾病、癌症等）仍受限。以AAV（腺相關病毒）為例，儘管其具有長期表達、免疫原性低、安全性高（複製缺陷）等優勢，成為基因治療領域的明星載體。但傳統AAV載體還存在載體容量小、靶向性不足（如難以穿過血腦屏障到達心臟等器官）、大規模生產與純化難度大（如高效包裝、去除空殼載體）以及監管與倫理挑戰。因此，“下一代”創新基因治療應運而生，其核心難點之一在於遞送載體的改造與最佳化。

首要問題是，AAV包裝基因的大小嚴重受限，限制了基因治療及基因編輯的臨床疾病適用範圍及市場。目前AAV病毒載體的基因組大小大約是4.7kb，包裝過大的基因組會導致基因組碎片化，病毒滴度低，甚至活性指數級別降低，需要生產更多的病毒才有可能滿足臨床治療需求，進一步阻礙了基因治療藥物的可及性。目前已知的基因治療中特別是系統性注射治療，需要高劑量的病毒才能達到治療效果，但有實驗資料顯示，高劑量的AAV存在較嚴重的肝臟毒副作用，包括轉氨酶升高、背根神經節退化、遺傳缺陷、共濟失調等。

因此，道濟基因對於AAV載體進行了底層技術平臺創新，目前已成功實現了5-6kb AAV的大基因包裝，基於獨創技術突破，實現全新大片段AAV包裝產量數倍提高，並大幅降低病毒空殼率，進而降低生產成本，相關技術突破將極大地拓展AAV基因治療適用疾病場景和應用範圍。

大片段或特異性AAV載體篩選成功的關鍵，在於建立真實有效超大AAV突變文庫。團隊數十年磨一劍，並進行多次迭代升級，結合高效的高通量篩選系統從數百億甚至千億突變體文庫中篩選出特有稀少高效突變體。趙丕明博士提到：“如果用我喜歡的馬拉松做例子，從市民中挑出100個人，可能只有1-2跑者，但如果挑出1000個人，可能就有10幾個跑者。範圍上升到10000人甚至更多的時候，可能就會從中挑出馬拉松冠軍。因此，千億級別的AAV文庫就意味著更廣泛的篩選範圍和疾病治療範疇。”

具體來看，道濟基因應用AAV及靶蛋白結構計算設計平臺，AI計算AAV血清型、設計組織靶向性更好的AAV載體。結合自升級迭代的轉染方法，提高文庫包裝效率，自創開發包裝AAV突變體文庫方法，產生的病毒活性比進口及國產品牌高2倍以上；獨創的基於人類類器官來源的高通量篩選3.0技術平臺，可高效篩選出低肝臟毒性、高表達活性、完整包裝大基因片段的AAV功能載體。

合作全球多家頭部醫院，拓展至基因治療尚未攻克的臨床空白

基於大片段AAV突破和高通量功能篩選平臺，道濟基因可篩選出高活性、容易生產放大並指數級別降低成本，靶向多種組織器官的特異性AAV遞送載體，如神經特異性、肌肉特異性、癌症組織特異性遞送AAV載體等。此外團隊還結合AI技術自主開發，AAV精準調控技術平臺，相關突破將進一步拓展基於AAV遞送載體的藥物疾病適應範圍。

趙丕明博士畢業於中國科學院微生物研究所。博士期間，相關基因組未完成測序的情況下，他和團隊在全球首次建立本地蛋白質資料庫，領先國內外同行3年，實現不可鑑定蛋白組蛋白成功鑑定。之後，趙丕明先後在美國芝加哥洛約拉大學醫學中心及加州大學舊金山分校及其附屬兒童醫院擔任助理研究員，博士後，基因治療主管科學家。在美國工作期間，趙丕明團隊率先開展了AAV基因治療及基因編輯研究——特別是在UCSF在Julie Saba教授實驗室工作期間，帶領團隊與全球知名的CKD 專家Hildebrandt教授合作，開創全球首個人類慢性腎病AAV基因治療研究，並申請了國際專利。

深耕基因治療及蛋白質領域20餘年，趙丕明博士也積累了豐富的全球研發與臨床資源，正面向全球AAV基因治療前沿，著力推進早期藥物發現及臨床需求轉化。在初步驗證階段，道濟基因已合作多家國內外知名醫院及研發院所，結合臨床真實需求進行具有針對性的AAV血清型篩選，將適應症從罕見病向常見病擴充套件，在研專案包括神經肌肉疾病，慢性腎臟病，腦部腫瘤等疾病。

當前，道濟基因正推進下一代基因療法的新型遞送載體研究，成功實現病人疾病類器官、患者細胞模型及大動物體內模型的功能驗證。透過遞送載體篩選及臨床管線開發，雙線並進策略，道濟基因佈局多條新型遞送載體管線，並積極探索與國內外藥企在授權與合作。

與此同時，道濟基因也在資本寒冬中持續探索商業化可能性，實現自主技術服務產品造血。例如，將大片段AAV應用包裝技術運用至基因敲除的動物模型；針對特定的疾病場景與外部公司開展合作，共同開發臨床管線；與商業夥伴共同開發相關技術平臺，共同開發商業化產品進行銷售造血。

根據BCC Research，全球細胞和基因治療市場預計將從2023年的72億美元增長到2028年底的233億美元，在2023年至2028年的預測期內，複合年增長率(CAGR)為26.4%。當然，無法忽視的是，由於CGT產品廣泛用於臨床治療時間尚短，資料積累與不良反應收集有限，新興產品風險也在浮出水面，例如六款已上市的CAR-T療法收穫FDA“黑框警告”。風險與機遇緊密相伴，高風險與高收益並存，正是創新藥的研發發展與市場浪潮規律。也正因此，以道濟基因為代表的Biotech面向的底層技術創新、下一代療法研發，面向未來，有望擴大CGT疾病治療範圍和指數級市場增長。