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抗衰老是人類在醫學研究中不斷探索的重要課題。在今年早些時候，聖路易斯華盛頓大學醫學院分子生物學家今井信一郎（Shin-Ichiro Imai）團隊發現，透過基因改造增強實驗小鼠大腦與身體之間通訊訊號後，它們的壽命獲得了延長。這一結果讓人們意識到，器官不僅並非我們以為的那樣“沉默寡言”，它們彼此之間的交流深刻影響著我們的身體健康，當然也包括衰老在內。
圖源：DALL-E-3
研究發現，作為大腦深層控制中心的下丘腦存在著一種特定的神經元，可以透過交感神經系統向動物的脂肪儲存傳送訊號，讓脂肪燃燒並釋放一種被稱為NAMPT的長距離訊號，來防止身體衰老。今井團隊研究人員表示，這種訊號的傳遞會隨著小鼠年齡的增加而減弱，讓小鼠的脂肪堆積、懶得運動，釋放的NAMPT越來越少，從而導致衰老的發生。
研究人員嘗試透過基因改造增強了小鼠大腦向身體傳送這種訊號的強度，也就是刺激了抗衰訊號的釋放，獲得的效果是明顯的。觀察小鼠的尾巴是科學家們判斷實驗結果最直觀的訊號。隨著老鼠進入老年，它們的尾巴通常會變硬或者扭結。然而，經過基因改造的老年小鼠尾巴卻筆直且靈活。同時，它們花更多時間在運動跑跳上，顯得比對照組小鼠更有活力。最引人注目的是，它們的壽命增加了58天，比正常情況延長了約7%。
和今井團隊一樣，越來越多的科學家開始透過研究器官與組織之間的“溝通”和“交流”，來試圖解密衰老發生的過程。他們發現，不僅僅是大腦、肝臟這些“活躍”的器官，就連看似不那麼“健談”的肌肉和骨骼組織也都是“有話說”的。儘管這類研究還處於早期階段，但是研究團隊們很有信心未來可以將這些發現擴充套件到應對人類衰老的研究中，找到減緩身體組織器官衰退的干預方法。
圖源：Science/Christian Gralingen
在過去的幾十年裡，研究人員發現，不僅僅是胰腺、甲狀腺、睪丸和卵巢等腺體和器官可以透過分泌激素來長距離傳遞訊號，大多數器官和組織似乎都在用各種各樣的分子資訊相互交流。例如，脂肪會釋放出 100 多種不同的分子，肌肉則會釋放出 600 多種，即便是“沉默的”骨頭也會在體內延展過程中變得“健談”起來。
例如，當患者患上胰腺炎時，胰腺釋放到血液中的分子有50%的可能性會把炎症反應傳播到肺部。出現肺轉移時，胰腺炎往往會變成致命的疾病。
科學家們剛剛開始試圖對人體器官的各種“話語”進行分類。比如血液中含有豐富的分子，都有可能是器官之間傳遞的訊號。然而僅僅是把這些蛋白質從血液中“打撈”出來還不夠，要弄清楚它們從哪裡來，到哪裡去。
2021 年，Droujinine、Perrimon 及其同事發表了一種識別潛在器官間訊號的技術。該方法透過對動物體內的特定器官進行基因改造，使其細胞將標記物（分子生物素）附著在分泌的蛋白質上。被標記的蛋白質離開母器官並傳播到身體的其他部位時，會攜帶其來源的“徽章”。在果蠅身上測試這項技術時，研究人員發現，有51種標記蛋白質從動物的肌肉流向頭部，269種蛋白質從昆蟲的主要能量庫脂肪體轉移到腿部。根據研究團隊在2022 年的一組後續研究結果顯示，這種轉移也同樣發生在小鼠的組織器官之間。
然而，並非所有透過這種技術捕獲的蛋白質都是有效資訊，有些可能只是偶爾路過“打醬油”來的。研究人員需要建立一套器官間訊號的完整列表，來排除這些干擾因素。
貝勒醫學院的分子生物學家李宏傑（Hongjie Li）及其同事在對果蠅的研究中設計了建立列表的技術。他們對果蠅身體所有細胞的信使RNA（mRNA）分子進行測序。每個 mRNA 都攜帶製造特定蛋白質的指令。透過分析mRNA品種，研究人員可以識別訊號分子及其受體，將它們對映到特定器官，並推斷潛在的傳播途徑。例如，如果蒼蠅的肌肉產生特定的蛋白質訊號，而它的脂肪產生相應的受體，那麼說明兩者可能正在“交談”。
在最近釋出在bioRxiv預印本中的研究顯示，該團隊發現果蠅的大腦分別和脂肪、腸道，甚至生殖器官產生了交流。其中，前兩者已經被研究所證實，而大腦與生殖系統的交流則是一個新發現。
科學家們還正在嘗試勾勒出大腦與遠端器官交流的更清晰影像，透過標定特定型別神經元來展示身體內新的通路。這是對早期解剖學家繪製神經系統圖的“升級”。
目前，已經有證據表明交感神經與脂肪組織之間的緊密接觸，這種聯絡讓我們意識到，交感神經系統在基礎代謝中發揮的作用比預期的要大得多。今井團隊的研究就表明，隨著年齡增加，大腦與脂肪之間的交流減弱，衰老便相應地發生了。
此外，還有一些研究團隊發現，心臟也會逐漸失去與大腦的關鍵神經連線。法蘭克福歌德大學的心血管生物學家 Stefanie Dimmeler團隊在 2023 年的研究發現，隨著小鼠年齡的增長，神經纖維會從左心室內退縮導致心率異常波動；
愛荷華州立大學的遺傳學家Hua Bai團隊也發現，果蠅的肝臟會釋放出一種促進炎症的免疫分子刺激心臟異常搏動。
圖源：Science/Christian Gralingen
還有一個著名的秀麗隱杆線蟲實驗提供了更多證據，證明了衰老與器官之間的交流有關。
線粒體是為細胞提供能量的細胞器。隨著時間的推移，線粒體老化會導致細胞器中的蛋白質摺疊成錯誤的形狀，進而降低細胞產生能量的能力。這些畸形蛋白質積累多了會引發一系列保護性變化，被稱為“線粒體未摺疊蛋白質反應”。加州大學伯克利分校的分子生物學家安德魯·迪林（Andrew Dillin）及其同事發現，當感受到壓力時，細胞會在器官之間發出警報資訊，以觸發線粒體未摺疊蛋白質反應，來保護受體組織，進而延長生物體的壽命。去年，迪林團隊透露，當他們刺激某些神經系統細胞中未摺疊的蛋白質時，這種反應同時出現在腸道中。
圖源：Science/Christian Gralingen
這些發現啟發了研究人員，如果人類體內器官組織之間的交流也這麼強大的話，沒準可以找出治療特定疾病的新方法，甚至延緩衰老。比如，李宏傑團隊就根據他們對果蠅大腦和遠端組織之間聯絡的研究，設想了神經退行性變的新療法，試圖找出穿越血腦屏障之法。
科學家認為，在眾多器官通訊交流中，有幾種是最有希望能開發出治療疾病的方法的。比如，骨鈣素是由骨骼產生的激素，是人體最豐富的蛋白質之一。人們曾經以為這種激素是骨骼強韌的關鍵。但是，當哥倫比亞大學的遺傳學家和生理學家傑拉德·卡森蒂（Gerard Karsenty）及其同事在1990年代中期對小鼠進行基因改造以使其缺乏骨鈣素時，它們的骨骼仍然很健壯。這表明，骨鈣素的主責不是增強骨骼，而是誘導多種代謝，包括刺激肝臟釋放更多的胰島素、刺激肌肉在運動過程中吸收葡萄糖。2013年，卡森蒂團隊發現缺少骨鈣素的小鼠未能透過標準記憶測試，這表明骨鈣素也會影響到認知。這讓其他研究人員感到震驚。目前，該團隊正在研究骨鈣素與長壽和抗衰老之間的關係，希望能有新發現。
與此同時，今井團隊也正在根據其下丘腦和NAMPT的發現來找到抗衰老的“密碼”，他們試圖透過將年輕小鼠產生的NAMPT包裝在細胞外囊泡 （EV） 的脂質球中輸送給老年小鼠，來幫助它們延長壽命。NAMPT是否能夠成為未來的“青春劑”尚不得而知。
種種新發現推動著科學家不斷挖掘生命的秘密。不管如何，人類都不會放棄尋找生命永恆的密碼。即使可能是“潘多拉的盒子”，也很難阻止人們開啟它的慾望。對此，我們是應該順應自然規律地生老病死？還是勇闖生命禁區大膽改造？歡迎留言，說出您的見解。