如果您曾留意生活中的細節，或許會發現這樣的場景：在小區的長椅上，一位老人的手不由自主地微微顫抖，起身行走時動作遲緩、步態蹣跚。
這些看似奇怪的表現，很可能是帕金森病在作祟。帕金森病，這個在老年人群體中並不罕見的疾病，正悄無聲息地影響著無數人的生活。據統計，全球約有1000萬帕金森病患者，我國患者人數約佔一半，它不僅給患者帶來身體上的痛苦，還嚴重降低了他們的生活質量，讓原本簡單的日常活動，如穿衣、吃飯、行走，都變得困難重重。多年來，科學家們一直在不懈努力，試圖揭開帕金森病的神秘面紗，找到更有效的治療方法。
最近，發表在NPJ Parkinsons Dis上的一項研究Novel co-culture model of T cells and midbrain organoids for investigating neurodegeneration in Parkinson's disease給帕金森病的研究帶來了新的曙光。
一直以來，人們都認為中樞神經系統是免疫豁免的，與免疫系統相對隔絕。但隨著醫學研究的不斷深入，這個傳統觀念被打破了。科學家們發現，在中樞神經系統的健康和患病狀態下，免疫細胞都在其中發揮著作用。在帕金森病患者體內，血腦屏障的完整性遭到破壞，就像一道原本堅固的城牆出現了缺口，使得外周免疫細胞，尤其是T細胞，能夠侵入大腦。大量研究表明，T細胞的浸潤與帕金森病的發生和病情惡化密切相關。然而，T細胞與大腦細胞之間具體是如何“交流”的，它們相互作用的機制是什麼，這些問題一直困擾著科研人員。
為了攻克這一難題，研究團隊另闢蹊徑，開發了一種全新的模型。他們將人類中腦類器官（hMO）和外周血T細胞結合起來，構建了一種三維共培養模型。
研究人員首先聚焦於hMO的特性研究。他們從健康供體的成纖維細胞入手，透過一系列複雜的技術操作，將其轉化為誘導多能幹細胞（hiPSC），隨後誘導這些幹細胞分化形成hMO。在這個過程中，hMO不斷髮育成熟，細胞型別從以SOX2+神經祖細胞為主，逐漸轉變為富含成熟的MAP2+神經元。同時，hMO還穩定表達TH、FOXA2等中腦特異性標記物，這為後續研究提供了極為可靠的細胞模型。
圖 1：hMO表達神經元標記物並具有中腦特徵
確定了hMO的特性後，研究人員開始最佳化T細胞與hMO的共培養條件。經過多次試驗和對比，他們發現白細胞介素2（IL-2）對於維持T細胞的活力和啟用狀態起著關鍵作用，而hMOM培養基則能為hMO的存活提供理想環境。最終，新增IL-2的hMOM培養基成為了最適宜的共培養條件。
在最佳化後的共培養體系中，研究人員取得了一系列重要發現。啟用後的T細胞展現出更強的“侵入”能力，能夠順利進入hMO組織。進一步檢測發現，浸潤的T細胞高表達LFA-1和VLA-4整合素，而hMO組織中恰好存在它們的配體ICAM-1和VCAM-1，這意味著這些分子很可能在T細胞的浸潤過程中扮演著重要角色。
T細胞的浸潤給hMO帶來了明顯變化。與未共培養的hMO相比，共培養後的hMO出現了細胞死亡增加和神經元丟失的情況。深入分析發現，浸潤的T細胞會釋放顆粒酶B、CD107a等細胞毒性蛋白，同時還會分泌IFN-γ、TNF-α和IL-17等促炎細胞因子，這些物質共同作用，對神經元造成了損傷。
圖 2：T細胞浸潤與hMO組織中的細胞死亡和神經元丟失相關
此外，研究人員還發現hMO對T細胞的敏感性存在差異。從年齡方面來看，60天的hMO比30天的hMO更容易受到T細胞的浸潤，這一結果提示我們，在研究帕金森病這類與年齡相關的神經退行性疾病時，年齡因素至關重要。從區域特異性來講，與人類大腦皮層類器官（hCO）相比，hMO對T細胞浸潤更為敏感。T細胞浸潤hCO後，細胞死亡和神經元丟失的現象並不明顯，這表明不同腦區組織對T細胞的反應存在差異。
圖 3：T細胞-中腦類器官共培養系統的開發和使用策略示意圖
總體而言，這項研究所構建的三維共培養模型為深入研究帕金森病中T細胞與大腦細胞的相互作用提供了強大的工具。藉助這個模型，我們對T細胞影響中腦組織的機制有了更深入的理解，也認識到這種影響在年齡和腦區方面存在差異。這不僅推動了帕金森病發病機制的研究程序，更為未來帕金森病治療方法的開發提供了新的方向和思路，有望在未來為眾多帕金森病患者帶來新的希望和更好的生活。
參考文獻：
Gerasimova E, Beenen AC, Kachkin D, et al. Novel co-culture model of T cells and midbrain organoids for investigating neurodegeneration in Parkinson's disease. NPJ Parkinsons Dis. 2025;11(1):36. Published 2025 Feb 28. doi:10.1038/s41531-025-00882-8
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