▲ 光學顯微鏡下的麴黴菌。（視覺中國 / 圖)
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真菌感染導致全球每年大約375萬人死亡，差不多是肺結核導致死亡人數的三倍，而此前的研究嚴重低估了死於真菌的人數。
文｜張田勘
責任編輯｜朱力遠
《柳葉刀傳染病》（The Lancet Infectious Diseases）近期發表一項研究指出，全球八十多個國家每年大約發生655萬例急性真菌感染病例，並導致375萬人死亡。這個數字是以前估計的死亡人數的兩倍。2017年發表的研究結果顯示，與真菌疾病相關的死亡人數估計為150萬至200萬。
真菌的有些特點和植物相似，但在某些方面又和動物有相似之處。根據最近的一些研究，從營養方式比較來看，真菌既不是植物也不是動物，而是一個獨立的生物類群——真菌界。真菌感染又稱真菌病，如果真菌孢子被人和動物吸入，或接觸皮膚（透過傷口或注射）進入人體後，就會發生感染。引起人類感染的真菌包括酵母菌、黴菌和能夠以黴菌和酵母菌形式存在的真菌。
在最新的國際疾病分類ICD-10CM中，已經明確分類的真菌病有13種。有些新發現的真菌病雖然病原菌已經被鑑定，但因為沒有形成規模流行，目前尚未獨立分類，而是暫時被歸於B48（未歸類真菌病）之下。有些真菌病的致病菌沒有鑑定清楚，無論是什麼原因造成的，都被歸於B49（難辨認真菌病）。
真菌感染並不一定引起嚴重疾病，因為有些真菌隻影響皮膚、毛髮等體表部位，但有些真菌感染可以造成嚴重的全身性感染，包括隱球菌病、組織胞漿菌病、肺囊蟲肺炎、麴黴病和毛黴菌病等引起的感染可能造成致命性疾病。
真菌感染導致全球375萬人死亡是一個大麻煩，它差不多是肺結核導致死亡人數的3倍。從分類來看，真菌病直接引發的死亡為255萬人，佔68%，其餘120萬人（佔32%）是真菌病伴隨其他疾病死亡，真菌病只是死亡因素之一。
按死亡人數比較，真菌感染造成死亡最多的是醫療和伴隨一些疾病產生的死亡。在重症監護、複雜手術患者、糖尿病、癌症和腎衰竭以及早產兒中，發生念珠菌（屬酵母菌）感染導致的死亡最多。在這些情況下發生的念珠菌感染都比較嚴重，每年約有157萬人發生念珠菌血液感染或侵襲性念珠菌感染，其中99.5萬人（63.6%）死亡。
此外，全球323萬例慢性阻塞性肺疾病（COPD）死亡中，約1/3（96.9萬）與真菌麴黴菌感染有關。2019年有120萬人死於肺結核，但研究人員認為，其中34萬人（28%）實際上可能是真菌病導致死亡。
2020年全球估計有311594例白血病死亡，其中14000例（4.5%）可歸因於真菌麴黴菌感染，還有一些歸因於其他真菌感染。肺癌和支氣管癌每年死亡人數為180萬，該項研究估計，其中有49000例（2.7%）要歸因於真菌麴黴菌感染。
本質上，真菌導致的死亡大多數並非只由真菌感染而引發，而是伴隨有其他疾病，包括癌症、呼吸系統疾病、手術後、糖尿病和腎衰竭等感染真菌。為何真菌感染伴隨其他疾病導致的死亡如此之多，其中的原因比較複雜。
過去認為，癌症只是細胞的惡性病變，與細菌無關。但是，近兩年一些研究發現，癌症中也有細菌，如乳腺癌組織中存在多種獨特的“胞內菌”，在腫瘤轉移定植過程中起到了重要作用，這也是對傳統腫瘤轉移理論的重大突破。2022年9月，以色列和美國的一個研究團隊又發現，除了細菌以外，真菌也在不同腫瘤中普遍存在，它們與腫瘤轉移、癌症患者生存率低下有密切關係。
2023年9月19日，上海交通大學醫學院和中國科學院的一個聯合團隊透過基因組測序等方式發現，在動物和人類的肺腺癌中都發現了一種特殊的真菌——聚多麴黴(Aspergillus sydowii)。這種真菌屬於散囊菌目發菌科麴黴屬，可生長在土壤、糞便、酒麴、食品、望遠鏡筒內壁及各種材料之上。為了研究聚多麴黴對肺癌的作用，研究人員對3種不同的同一基因型肺癌小鼠進行研究，發現聚多麴黴透過白介素-1（IL-1）介導髓樣來源的抑制細胞（MDSCs）的擴增和啟用促進了肺癌發展並惡化，由此又抑制了細胞毒性T淋巴細胞的活性，後者是攻擊癌細胞的主要免疫細胞。
對人體樣本的分析進一步證實，肺癌患者如果出現聚多麴黴真菌感染，可以造成免疫抑制，並且與患者預後不良有關。通常情況下，儘管腫瘤內真菌群落的生物量較低，但它促進了肺癌的進展，這或許是真菌導致癌症病人死亡的原因之一。未來的肺癌或其他癌症治療，如果檢查到有真菌感染，需要雙管其下，採用基於靶向真菌的肺癌個體化靶向-免疫治療新方式，以改進癌症和真菌感染的治療效果。
人如果患呼吸系統疾病，真菌也會趁機感染人並致人死亡，例如真菌藉助流感和新冠肺炎感染人。直到現在，研究人員也不知道真菌中的麴黴菌是如何借流感和新冠而感染人並致人死亡的，但是加拿大卡爾加里大學等機構的科學家近日發表的一項研究揭開了其中的一些奧秘。
流感和新冠病毒進入人體呼吸道後，會阻礙特殊人體的免疫B細胞來發揮免疫保護作用。對小鼠和人類血液以及組織樣本的研究發現，當發生病毒感染後，真菌也會藉機進入呼吸道。正常情況下，中性粒細胞和特殊B細胞這兩種型別的白細胞能協同作用來抵禦真菌感染，然而，新冠病毒和流感病毒等會阻礙特殊B細胞發揮其作用。
對小鼠和人類血液以及組織樣本研究後發現，當同時發生病毒和真菌感染時，儘管中性粒細胞會感知真菌感染並聚集到真菌附近，但是它們並不會像預期一樣來採取協同行動攻擊入侵者。原因在於，病毒分子會讓B細胞變得麻木，使其不能像正常情況下那樣與中性粒細胞合作，沒有B細胞的指令和合作，中性粒細胞也會按兵不動。
人體的免疫白細胞包括粒細胞、淋巴細胞、單核細胞，粒細胞又包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞和肥大細胞；淋巴細胞則包括B細胞和T細胞；單核細胞在血管內為單核細胞，在血管外變成巨噬細胞。三大類白細胞只有相互合作才能有效抗禦病原微生物。缺少了B細胞與中性粒細胞的共同防禦作用，會讓真菌感染變得嚴重，如果加上流感或新冠肺炎，就會共同傷害機體，傷害性可以產生乘積的作用，這也是導致新冠肺炎死亡率較高的原因之一。
真菌感染還有一些人們尚不知曉的嚴重後果，如可以誘發或加劇阿爾茨海默病症狀。
目前的主流觀點認為，阿爾茨海默病主要是由於大腦中有毒的β-澱粉樣蛋白（Aβ）的積累導致神經變性而致病。美國貝勒醫學院的研究人員之前發現，真菌白色念珠菌能夠透過血液進入大腦，並導致與阿爾茨海默病相似的症狀。但是，研究人員並不知道白色念珠菌是如何突破血腦屏障（BBB）進入大腦以及導致阿爾茨海默病症狀的。最近，他們的研究揭示了其中的分子機制。
白色念珠菌會分泌天冬氨酸蛋白酶（Sap），這種蛋白水解酶可以破壞大腦的血腦屏障緊密連線蛋白，幫助真菌進入大腦。入侵大腦之後，天冬氨酸蛋白酶又將澱粉樣蛋白前體蛋白分解為Aβ樣蛋白。另一方面，白色念珠菌會分泌念珠菌溶血素，後者和天冬氨酸蛋白酶都可以透過與受體蛋白結合啟用大腦小膠質細胞，促進大腦對白色念珠菌的清除作用。
但是，小膠質細胞並不能完全清除白色念珠菌的感染，因此會導致大腦中的β-澱粉樣蛋白（Aβ）增加，導致痴呆症狀或讓痴呆症狀惡化。這也意味著，未來可以透過共同服用治療阿爾茨海默病的藥物和抑制白色念珠菌的藥物來緩減阿爾茨海默病症狀。