01
研究背景
雙相情感障礙（BD）是一種影響全球健康的主要疾病，儘管其遺傳性很高（60-80%），但大多數遺傳決定因素仍未被完全理解。現有的治療方法包括情緒穩定劑、抗精神病藥物和抗抑鬱藥物，但約三分之一的患者在治療的第一年內復發。BD的異質性在《精神障礙診斷與統計手冊》（DSM-5）中有所體現，分為BDI、BDII和迴圈性情感障礙。BDI以躁狂和抑鬱發作為特徵，而BDII則包括輕躁狂和抑鬱發作。近年來，遺傳學和神經影像學的進展為BD的病理生理學提供了新的見解。
精神病基因組學聯盟（PGC）的雙相情感障礙工作組透過對158,036例BD患者和2,796,499名對照者的多種族基因組關聯研究（GWAS）進行分析，識別出298個與BD相關的基因組位點。這項研究顯著增加了已知的BD相關位點數量，並揭示了不同種族、患者來源和BD亞型之間的遺傳結構差異。研究還發現，特定的細胞型別，如GABA能中間神經元和中型棘狀神經元，可能在BD的病理生理學中起重要作用。這些發現為BD的遺傳結構和生物學機制提供了新的見解，可能有助於新治療方法和精準醫學的開發。
02
研究發現
研究透過分析來自不同種族（歐洲、東亞、非裔美國人和拉丁裔）的158,036名BD患者和2,796,499名對照的基因資料，識別出298個基因組範圍顯著的位點，這比之前的研究增加了四倍。研究還發現了東亞人群中特有的基因關聯。透過精細定位和其他基因對映方法，研究確定了36個在BD病因學中具有可信度的基因，這些基因在BD患者中富集了超罕見的有害錯義和蛋白質截斷變異，顯示出常見和罕見變異訊號的匯聚。研究還揭示了BD的遺傳架構因患者來源和BD亞型（I型或II型）而異。多項分析表明，特定的細胞型別，如GABA能中間神經元和中型棘狀神經元，在BD的病理生理學中起作用。這些分析為BD的遺傳架構和生物學基礎提供了新的見解，可能有助於新治療方法和精準醫學的開發。
1）識別出298個基因組範圍顯著的位點，其中267個是BD的新位點；2）發現了36個可信的BD相關基因，這些基因與超罕見的有害變異相關聯；3）BD的遺傳架構因患者來源和亞型而異，尤其是I型和II型BD之間的遺傳相關性不同；4）特定細胞型別在BD的病理生理學中起重要作用，尤其是GABA能中間神經元和中型棘狀神經元；5）多種族資料的使用提高了精細定位和多基因預測的準確性。研究結果為BD的生物學病因提供了更深入的理解，並指出了潛在的治療靶點。
03
臨床意義
1. 多種族基因組關聯分析：該研究進行了迄今為止最大規模的多種族基因組關聯分析，涉及158,036例BD患者和2,796,499名對照者。研究識別了298個基因組範圍內顯著的位點，揭示了與BD相關的新遺傳變異。這些發現為理解BD的遺傳架構提供了更全面的視角，有助於進一步開發精準醫學和新治療方法。
2. 遺傳變異的共性與稀有性：研究表明，BD的發病機制涉及共同和稀有遺傳變異的匯聚。特定基因如SP4、TTC12和MED24等被確定為BD的可信基因，這些基因在神經元發育、突觸功能等過程中發揮重要作用。對這些基因的深入研究可能為新藥研發提供靶點，尤其是在抗精神病藥物和抗焦慮藥物的作用機制上。
3. 亞型和診斷來源的遺傳差異：研究指出，BD的遺傳架構因診斷來源和亞型（如BDI和BDII）的不同而異。這提示在未來的基因研究中，需考慮BD亞型的分層，以更準確地揭示其遺傳基礎。
4. 細胞型別和生物過程的富集分析：分析結果顯示，BD的病理生理學可能涉及特定的細胞型別，包括GABA能中間神經元和中型棘狀神經元，這些發現有助於進一步理解BD的生物學機理。
5. 潛在的藥物靶點和治療策略：研究透過分析藥物基因相互作用，識別出BD治療的潛在藥物靶點，尤其是在抗精神病藥物nemopride和risperidone的作用上。這為未來的BD治療策略提供了新的方向。
04
實驗策略
1. 多種族GWAS分析： 研究結合了臨床、社群和自我報告的樣本，進行多種族的GWAS元分析。 在多種族元分析中，識別出了298個全基因組顯著性位點，這比以前的發現增加了四倍。 還識別出東亞種群的特定祖先相關性。
2. 基因優先化與功能分析： 透過精細定位和其他變異-基因對映方法，確定了36個有可能與雙相情感障礙病因相關的可信基因。 這些基因中富含超稀有的破壞性錯義和蛋白截斷變異，表明常見和稀有變異訊號的收斂。
3. 遺傳結構差異研究： 研究發現雙相情感障礙的遺傳結構因患者來源和雙相情感障礙亞型（I型或II型）而異。 透過基因相關性和MiXeR分析，進一步探討了基於不同評估方法的雙相情感障礙遺傳結構。
4. 細胞型別特異性分析：分析指出GABA能中間神經元和中型棘狀神經元在雙相情感障礙病理生理學中的作用。腦細胞型別的單細胞富集分析顯示了不同腦區神經元群體的參與。
5. 藥物靶點分析：研究發現抗驚厥藥物pregabalin的靶點基因在雙相情感障礙中表現出顯著富集。另外，分析還揭示了非典型抗精神病藥物如nemonapride和risperidone的靶點基因的潛在作用。
05
資料解讀
圖1：BD（雙相情感障礙）確定和亞型的遺傳相關性及雙變數MiXeR估計
Figure 1 展示了雙相情感障礙（BD）及其亞型之間的遺傳重疊情況，利用MiXeR模型估計了不同表型之間的遺傳相關性。A. 為了分析BD及其亞型（BDI和BDII）之間的遺傳重疊，使用Venn圖展示了每對錶型之間共享的和各自獨特的特徵影響遺傳變異。Venn圖中的數字表示估計的特徵影響變異數量（及標準誤差，以千為單位），這些變異解釋了每種表型中90%的SNP遺傳力（SNP-h2）。圓圈的大小反映了每種表型的多基因性，圓圈越大表示多基因性越強。透過LDSC估計的BD與每個感興趣特徵之間的遺傳相關性（rg）及標準誤差顯示在對應的Venn圖下方。臨床和社群樣本根據亞型資料可用性被分為BDI和BDII亞型。模型擬合統計結果表明，包括BD亞型（BDI和BDII）的雙變數比較的MiXeR模型重疊無法與最小或最大可能重疊區分開，因此需要謹慎解釋。結論：該圖揭示了BD及其亞型之間的遺傳重疊情況，表明不同亞型的多基因性和遺傳相關性需要謹慎解讀。
圖2：雙相情感障礙與其他精神障礙的遺傳相關性
Figure 2 展示了雙相情感障礙（BD）與其他精神障礙之間的遺傳相關性，旨在探討BD與其他精神障礙的遺傳聯絡。透過計算雙相情感障礙與其他精神障礙之間的遺傳相關性，分析了這些障礙之間的關係。遺傳相關性的顯著性和大小決定了y軸（trait 2）的排列順序。P值是透過將估計的遺傳相關性除以估計的標準誤差得到的雙側z統計量計算得出的，未進行調整。遺傳相關性的標準誤差是透過對200個區塊進行比例塊抽樣法估計的。三角形標記表示透過Bonferroni校正顯著性閾值的顯著結果。誤差條表示估計值的標準誤差。每個特徵後括號中的年份表示GWAS發表的年份。結論：該圖揭示了雙相情感障礙與其他精神障礙之間存在顯著的遺傳相關性，為理解這些障礙的遺傳基礎提供了重要的見解。
圖3：透過多種族和歐洲人群元分析得到的多基因風險評分解釋歐洲人群中雙相情感障礙表型差異
Figure 3 探討了多基因風險評分（PRSs）在解釋歐洲人群中雙相情感障礙（BD）表型差異中的作用。研究假設BD在人群中的患病率為2%，並在責任度量上呈現解釋的方差。A. 為了評估多基因風險評分在解釋歐洲人群中雙相情感障礙表型差異中的作用，對55個歐洲人群佇列（包括40,992例病例和80,215例對照）進行了分析。結果顯示，所有佇列的中位加權責任R²值被用於衡量方差解釋能力。B. 為了進一步細分分析，分別對36個BDI佇列（12,419例病例和33,148例對照）、21個BDII佇列（2,549例病例和23,385例對照）、48個臨床佇列（27,833例病例和46,623例對照）和7個社群佇列（13,159例病例和36,592例對照）進行了分析。所有分析都根據每個佇列的有效樣本量進行了加權。結論：多基因風險評分在解釋歐洲人群中雙相情感障礙表型差異中具有一定的解釋能力，不同佇列的中位責任R²值提供了對方差解釋能力的量化評估。
圖4：雙相情感障礙的超簇水平SNP遺傳力富集
Figure 4 展示了雙相情感障礙（BD）中超簇水平的單核苷酸多型性（SNP）遺傳力的富集情況。A. t分佈隨機鄰域嵌入（tSNE）圖展示了單細胞資料的超簇富集情況，資料來源於Siletti等人的研究。圖中使用富集z分數進行著色，灰色表示未顯著富集的超簇（假髮現率>0.05）。B. 條形圖展示了九個顯著富集的超簇。結論：該圖揭示了雙相情感障礙中某些超簇在SNP遺傳力上的顯著富集，提供了對疾病遺傳基礎的新見解。
06
主要結論
這項研究透過對多種族的雙相情感障礙患者進行全基因組關聯研究，顯著地拓展了我們對雙相情感障礙遺傳基礎的理解。在分析158,036例雙相情感障礙患者和2,796,499名對照的綜合資料後，研究團隊識別出了298個基因組區域中與該類障礙相關的337個顯著遺傳變異，這是先前研究發現數量的四倍。透過這項研究，揭示了雙相情感障礙的遺傳構架高度複雜，且其遺傳基礎因病人的採集來源、亞型以及種族差異而有所不同。特別值得注意的是，研究發現不同種族群體中有獨特的遺傳變異，揭示了不同遺傳背景可能帶來不同的疾病風險表現。此外，研究還表明，雙相情感障礙與多種神經元型別特別是GABA能中間神經元和中型棘狀神經元密切關聯，這些特定神經元在大腦功能和情感調節中的關鍵作用進一步表明了其在雙相情感障礙病理生理學中的潛在影響。對於臨床來說，這些發現提供了新靶點，有可能推動新藥的研發和精準醫學的進步，強調了在治療策略中考慮遺傳多樣性和個體差異的必要性。總體而言，該研究不僅為雙相情感障礙的基因生物學提供了新的深刻見解，還為未來的研究和治療方法的最佳化奠定了基礎，特別是在多種族背景下探索遺傳因素的複雜性。
07
討論總結
研究著重強調了對多種族資料的分析如何顯著提高了我們對雙相情感障礙的理解。透過綜合分析來自歐洲、東亞、非洲裔和拉丁裔等多種族群體的資料，研究不僅大幅度增加了已經識別出的與雙相情感障礙相關的遺傳位點數目，還揭示了不同種族群體間的遺傳差異性。這種多樣化的資料收集和分析策略不僅增強了遺傳學研究的覆蓋面，還使得特定種族中的獨特遺傳變異可被識別出來，例如在東亞人群中新的變異識別。而這些發現有助於提升我們對於不同背景下雙相情感障礙的理解和預測能力。同時指出，遺傳架構的差異受患者獲取方式（如臨床樣本、社群樣本或自我報告樣本）影響顯著，這強調了在個性化醫療和治療策略中考慮文化和報告方式差異的必要性。各群體間的遺傳關聯和特徵的差異，不僅提示在科學研究中需要更精準的個體化方法，也在臨床實踐中呼喚對病患背景的更全面評估。除此之外，研究揭示了與特定細胞型別尤其是GABA能中間神經元和中型棘狀神經元的關聯，表明這些神經元在雙相情感障礙的病理生理學中或發揮著關鍵作用。這一發現進一步支援了神經系統在情感障礙中的中心作用，同時探索了非腦組織在疾病機制中可能的生物學意義，提示了未來研究的新方向和潛在的治療靶點。這些見解不僅為新藥開發和精準治療奠定了基礎，也呼籲進一步的研究以更好地理解不同種族和亞型中的遺傳差異，透過更加細化的研究策略，推動個性化醫療的發展。
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