生物成績墊底，JohnGurdon如何逆襲成為生物學諾獎得主

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來源：深究科學

作者：Mitchell Leslie

2009年拉斯克獎頒獎典禮上的Gurdon

導讀

John Gurdon曾是一位中學期間生物學成績墊底的差生，被老師評價為“不具備成為科學家的資質”、“純粹是浪費時間”。

然而，面對質疑和困難，他始終堅持自己的興趣和信念，最終走出一條屬於自己的科學道路。他於2009年獲得拉斯克獎，2012年獲得諾貝爾獎。

Gurdon不僅在克隆和幹細胞領域取得了重大突破，更以他的禮貌、謙遜和對他人的深深關懷贏得了同行的尊敬。

他的研究不僅打破了基因損失的舊有觀念，更開啟了科學界對細胞發育和再生的全新認識。為疾病治療提供了新的可能性，也激發了青年科學家對未知領域的探索熱情。

他告誡年輕人：“如果你真的對某件事感興趣，就堅持下去。不要因為老師認為你沒什麼天賦就輕易放棄。”

John Gurdon在英國著名公立學校伊頓就讀時，他的生物老師認為他顯然不具備成為科學家的資質。

在1949年同一學期修習生物學的250名學生中，Gurdon的排名墊底。這位老師對於Gurdon追求科學事業評價道，“純粹是浪費時間，既浪費他自己的時間，也浪費那些教導他的人的時間。”

Gurdon很快證明了那位導師的判斷是錯誤的。在牛津大學攻讀研究生期間，Gurdon進行了一項具有里程碑意義的胚胎學實驗，證明了成熟的細胞能夠重置到發育的早期階段。

“這是一個巨大的突破”，密歇根州立大學發育生物學家Jose Cibelli說道。Gurdon的研究結果開啟了動物克隆技術的新篇章，該技術如今在科研和農業領域發揮著重要作用。他的工作還提出了透過逆轉細胞發育過程來治療的可能性。目前，科學家正在各種疾病中測試這種方法。Gurdon的研究之所以如此重要，是因為“從概念上講，它改變了發育過程是單行道這一傳統觀念，並使其具備了實用價值，”哈佛大學醫學院發育生物學家Yi Zhang（張毅）說道。

與Gurdon的生物學導師不同，其他人早已認可了他非凡的才華。

Gurdon榮獲了2009年拉斯克基礎醫學研究獎和2012年諾貝爾生理學或醫學獎。劍橋大學的一個研究所還以他的名字命名，而他也在1995年也被授予爵士稱號。

歷經坎坷，但挫折也成為幸運的轉機

1933年，Gurdon出生在倫敦西南約70公里的一個村莊。他的父母並非科學家，但他從小就對昆蟲和植物充滿好奇。他所在的學校科學教育並不豐富——他15歲時才上了第一堂科學課，即伊頓公學的生物學課程。Gurdon表示，他在那堂課上表現得很糟糕，因為學生們需要記下老師冗長的授課內容並記住許多事實。據Gurdon所言，他記筆記的能力很差，記憶力也不好。由於表現不佳，學校不允許他再選修科學課程，而是將他安排到“一門專為被認為不適合深入學習任何科目的人設計的課程”。

儘管Gurdon仍然熱愛科學，但伊頓公學畢業後，他申請到牛津大學攻讀古典學專業。他平平無奇的入學考試成績幾乎斷送了他的錄取機會。然而他最終被錄取，部分原因是牛津大學需要自費生，但學校規定他不能學習需要參加考試的科目。於是他選擇了動物學。Gurdon回憶說，被伊頓公學逐出非技術課程其實是有益的，因為“我不必做那種當時人們不得不做的沉悶的學校科學”。不過，在入讀牛津之前，他必須參加為期一年的強化補習班。

Gurdon在本科階段的表現足夠出色，因此牛津大學的研究生院成為了一個選項。

鑑於他長期對昆蟲的興趣，他申請了牛津大學昆蟲學系的博士專案。但昆蟲學系拒絕了他，這對他來說卻是人生中的一次幸運轉機。

當時，昆蟲學並沒有研究深刻的科學問題。相反，他加入了牛津大學一個研究發育生物學的實驗室，在那裡他可以進行前沿研究。

推翻基因缺失假說

1956年，Gurdon剛開始研究生涯不久，便有機會解決一個困擾科學家們近一個世紀的問題。受精卵可以產生身體內的任何型別的細胞。然而，隨著胚胎髮育的進行，細胞會開始分化，以執行特定的任務，並喪失這種多功能性，例如受精卵會產生肌肉細胞和神經細胞，但肌肉細胞不會轉變為神經細胞。研究人員不理解細胞如何確定特定的發育路徑。當時的主流解釋是，細胞透過喪失不需要的基因來實現分化，如肌肉細胞可能會丟棄皮膚或神經細胞所需的基因。

20世紀50年代，兩位美國研究人員Robert Briggs 和Thomas King透過替換蛙卵的細胞核來測試這種可能性。科學家發現，如果移除卵子的細胞核並用年輕蛙胚的細胞核替換，卵子將發育成健康的蝌蚪。然而，如果用稍大一些的蛙胚的細胞核替換卵子的細胞核，發育通常會停滯。這種差異表明，細胞在分化過程中會發生不可逆的變化，這支援了基因喪失假說。

非洲爪蛙

在研究生導師的建議下，Gurdon用不同種類的蛙重複了實驗。Gurdon表示，重複兩位備受尊敬的科學家的研究似乎是在浪費時間，但這卻合情合理。Briggs和King可能是錯的，瞭解這一點將很有用。但如果Gurdon證實了他們的發現，那麼結果或許有助於研究人員確定細胞分化的方式。“無論結果如何，都會很有趣，”他說。

2009年Gurdon在實驗室做實驗

科學家紛紛表示，Gurdon的實驗室工作天賦是他職業生涯中成功的關鍵之一。加州理工學院發育生物學家Marianne Bronner說：“他是一位非常出色的實驗學家。”她表示，Gurdon的實驗總是經過深思熟慮，旨在檢驗具體問題。曾任其博後的加州大學洛杉磯分校發育生物學家Edward De Robertis回憶道，在實驗室中，Gurdon非常細緻入微且親力親為。Gurdon撰寫了極為詳細的實驗步驟，描述應如何進行實驗。即使有助手，他也更喜歡親自操作。

在20世紀50年代試圖重複Briggs和King的工作時，Gurdon充分發揮了他的實驗室才能。他研究的物種——非洲爪蟾（Xenopus laevis）在某些方面比Briggs和King使用的北美物種更容易操作。例如，非洲爪蟾可以全年產卵，而北美蛙類僅在春季產卵，這限制了研究人員進行實驗的時間。但非洲爪蟾也帶來了一些困難。這種兩棲動物的卵被一層幾乎無法穿透的堅硬外殼包裹，這使得Gurdon無法從卵中移除細胞核並插入新的細胞核。Gurdon將這種情況描述為幸運之至，因為他的導師剛為實驗室購買了一臺新的紫外線顯微鏡。Gurdon注意到，將卵暴露在紫外線下可以解決這兩個問題，既能分解堅硬的外殼，又能破壞卵的染色體，以便他進行替換。

現在，Gurdon可以測試Briggs和King的發現是否正確了。他首先重複了他們的實驗，用一個已經開始分化的胚胎細胞的細胞核替換了卵的細胞核。他在多個卵上進行了這項操作——這些卵有時會發育成蝌蚪，這與Briggs和King的結果相矛盾。

隨後，Gurdon又向前邁進了一步。他將蝌蚪的腸道細胞中的細胞核轉移到卵中。與他、Briggs和King之前使用的胚胎細胞不同，腸道細胞是特化的。如果基因缺失假說正確的話，那麼這些細胞會丟棄製造其他型別細胞所必需的基因，接受它們的卵將無法正常發育。但Gurdon發現，卵有時會成長為看似健康的蝌蚪。

“這真是一次完美無瑕的實驗，”Cibelli說道。

每一隻青蛙都是提供腸道細胞的蝌蚪的克隆體——遺傳上完全相同的複製品。在Gurdon能確定這些青蛙一切正常之前，他必須查明它們是否具有生育能力。然而，當Gurdon完成博士學位時，這些青蛙尚未達到性成熟。他暫時擱置了這個實驗，前往加州理工學院進行為期一年的博士後研究，調查攻擊細菌/病毒的遺傳學。20世紀60年代初，Gurdon返回牛津大學，學校聘請他擔任講師，他繼續研究這些青蛙。這些青蛙能夠繁殖，證實了從特化細胞中獲取的細胞核在放入卵中後能夠引發正常的發育。Gurdon於1966年報告了這些結果。

Bronner表示，Gurdon的發現“表明在發育過程中遺傳資訊得以保留，這一點非常重要”。基因缺失假說是錯誤的。研究人員此後發現，細胞透過關閉某些基因來實現特化，而不是丟棄它們。

克隆與幹細胞

Gurdon的發現所產生的影響遠不止於推翻基因缺失假說。他是首位利用分化細胞克隆出動物的研究者。科學家花費了30多年的時間才克隆出哺乳動物——1996年出生的多莉羊是首例——但如今，他們已經成功在20多種物種上實現了這一壯舉。Cibelli表示，研究人員已經利用這一技術建立了1000多個動物模型來研究疾病。在農業領域，克隆具有優良性狀的奶牛和豬也是司空見慣的事情。

一隻爪蛙卵第一次卵裂時電子顯微鏡成像

Gurdon的研究之所以具有分水嶺意義，還因為它揭示了發育時鐘可以倒轉，細胞可以恢復到未特化的狀態。科學家表示，卵細胞可以對細胞核進行重新程式設計，讓發育從頭開始。

張毅表示，這一發現“意味著我們可以逆轉發育過程”，產生可能用於治療疾病的未分化細胞。四十年來，研究人員觸發重新程式設計的唯一方式是將細胞核插入卵細胞中。到了21世紀中期，京都大學的幹細胞生物學家 Shinya Yamanaka發現，向成體細胞新增四種蛋白質，可以促使其轉化為誘導多能幹細胞（iPS細胞），這是一種未分化、類似胚胎狀態的細胞。

Cibelli表示，Yamanaka的研究成果使人們對Gurdon的發現有了新的認識。Gurdon和Yamanaka共同獲得了拉斯克獎和諾貝爾獎。現在，研究人員可以刺激成體細胞轉化為iPS細胞，然後誘導它們分化，產生替代細胞來修復受損或患病的組織。目前，臨床試驗正在測試iPS細胞在治療心臟病、帕金森病、黃斑變性和糖尿病等疾病方面的效果。

瞭解Gurdon的研究人員表示，他之所以出類拔萃，不僅因為他的科學能力，還因為他的禮貌、謙遜和對他人的體諒。“他是一個舉止非常得體的人，”De Robertis說。De Robertis於1972年在阿根廷布宜諾斯艾利斯勒魯瓦研究所攻讀研究生時遇到了他未來的導師，他表示Gurdon還會不遺餘力地幫助學生。在一次研討會後，De Robertis開車送Gurdon去酒店。為了回報這份善意，Gurdon為De Robertis在英國安排了博士後職位。“這是一個令人驚訝的舉動，別人是不會這樣做的，”De Robertis說。

Cibelli補充說，Gurdon還具有另一個重要品質：毅力。“他相當有韌性，還有一點固執。如果他遇到問題，他會堅持不懈。”