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研究背景
肥胖作為全球健康流行病，受到飲食結構變化的顯著影響，其中尤以高熱量食品消費激增為主要推手。這些高熱量食品，尤其是高脂肪和高糖食品，不僅易於獲取，還常常以其誘人的味道吸引著消費者。研究表明，在人類和動物中，這類食品能引發強烈的愉悅感，啟用大腦中的獎勵系統。然而，長期大量食用此類食品可能削弱其享樂價值，導致愉悅感遞減的現象。這一現象被認為是肥胖症發展的動力之一。隨著愉悅價值的減弱，飲食行為可能從以追求樂趣為主導轉變為基於習慣或其他生理需求的進食模式，使得個體在體重增加的同時，對高熱量食品的攝入愈發不加節制。此外，長期的高脂肪飲食與大腦中參與動機和獎勵過程的神經系統密切相關，這些過程的改變可能會進一步促進不良的飲食行為模式。
近年來，科學家們逐漸關注到神經生物學在肥胖形成和發展中的關鍵作用。神經降鈣素（Neurotensin，NTS）是一種在中樞神經系統中起重要調節作用的神經肽，參與了進食行為的調控和獎勵機制。NTS透過與其受體結合，能夠影響大腦內的多巴胺能神經元，進而影響愉悅和獎勵行為。這種訊號機制在肥胖相關行為中的變化，是理解肥胖複雜性的重要環節之一。本研究聚焦在NTS訊號傳遞在高脂肪飲食對小鼠食物享樂價值的影響中所扮演的角色。透過詳細的實驗和分析，這篇論文致力於揭示肥胖中NTS訊號減弱的神經機制，以及如何透過增強NTS訊號，來改善因高脂飲食導致的享樂價值減損和肥胖。這樣的研究將有助於揭示新型的肥胖干預策略，並可能為肥胖患者提供更有效的治療方向。
02
研究發現
研究發現，長期高脂飲食（HFD）會導致小鼠對高熱量食物的愉悅感降低，即使在不需要努力獲取食物的情況下也表現出對高熱量食物的興趣減弱。研究表明，這種現象與神經迴路的變化有關，特別是側伏隔核（NAcLat）到腹側被蓋區（VTA）的神經通路。在正常飲食的小鼠中，這條通路與愉悅性進食行為相關，但在HFD小鼠中，這種行為與神經活動脫鉤。透過光遺傳學刺激NAcLat→VTA通路可以增加正常飲食小鼠的愉悅性進食，但對HFD小鼠無效，除非這些小鼠恢復到正常飲食。
研究還發現，HFD小鼠的NAcLat→VTA通路中NTS的表達和釋放減少。透過基因敲除和受體阻斷實驗，研究表明NTS在NAcLat和VTA中的表達和受體活性對於誘導愉悅性進食行為是必要的。透過過表達NTS可以恢復飲食誘導的肥胖小鼠的體重增加和愉悅性進食行為。這些結果揭示了NTS訊號傳導在肥胖相關的愉悅性食物貶值中的關鍵作用，並指出了NAcLat→VTA通路在調節食物攝入和體重管理中的潛在治療靶點。
03
臨床意義
肥胖的神經生物學基礎： 研究透過小鼠模型發現，長期高脂飲食會導致大腦中與獎賞相關的神經迴路活動的改變，尤其是核殼外側（NAcLat）到腹側被蓋區（VTA）的通路。此通路在正常飲食下與愉悅性進食行為密切相關，但在高脂飲食下受到抑制。 神經張力素（NTS）的關鍵作用： 研究表明，神經張力素在NAcLat→VTA通路中的表達和釋放在高脂飲食下減少。這一變化可能是導致肥胖個體對高熱量食物愉悅性降低的原因之一。透過增強神經張力素訊號傳導，研究恢復了小鼠的愉悅性進食行為，並在一定程度上逆轉了飲食誘導的肥胖。 肥胖治療的潛在靶點： 由於神經張力素訊號傳導的改變與食物愉悅性和肥胖相關，該研究為肥胖治療提供了新的潛在靶點。調控NAcLat→VTA通路中的NTS訊號可能有助於控制食物攝入，從而維持健康體重。 對人類肥胖研究的啟示： 該研究透過動物模型揭示了飲食習慣與腦內獎賞機制之間的複雜關係，這一發現為理解人類肥胖的神經機制提供了重要線索，提示在肥胖管理中需要考慮神經調控因素。
04
實驗策略
1. 實驗物件與分組： 使用C57Bl/6小鼠作為實驗模型，將其分為常規飲食組（REG）和高脂飲食組（HFD），以探索慢性高脂飲食對小鼠進食行為的影響。
2. 行為學測試： 透過急性進食測試（acute feeding assay），觀察不同飲食組小鼠在無需額外努力獲取食物時對高熱量食物（如果凍）與普通飼料的攝入差異。 使用即時位置偏好（real-time place preference）測試評估光遺傳學刺激對小鼠行為的影響。
3. 神經迴路研究： 透過光遺傳學技術，特異性啟用或抑制伏隔核外側殼（NAcLat）到腹側被蓋區（VTA）的神經通路，研究其對享樂性進食行為的影響。 採用單細胞膜片鉗測序技術（single-cell patch sequencing）研究慢性高脂飲食對NAcLat→VTA神經元的電生理特性和基因表達的影響。
4. 神經肽訊號探討： 透過基因敲除和受體阻斷實驗，研究神經肽NTS（neurotensin）在NAcLat→VTA通路中的表達和釋放對享樂性進食行為的必要性。 利用新型GPCR熒光感測器（ntsLight1.1和ntsLight2.0）檢測NTS的釋放情況。
5. 基因過表達研究： 透過Cre依賴的AAV病毒介導的過表達技術，增強NAcLat→VTA通路中NTS的表達，以探討其對飲食誘導肥胖相關行為和生理特徵的影響。
05
資料解讀
圖1：長期高脂飲食促進NAcLat→VTA活動在享樂性進食中的解耦
Figure 1 研究了長期高脂飲食（HFD）對伏隔核外側（NAcLat）到腹側被蓋區（VTA）神經活動在享樂性進食中的影響。 A. 為了研究長期高脂飲食對NAcLat到VTA神經活動的影響，作者對實驗小鼠進行了高脂飲食處理，並使用光遺傳學技術記錄了NAcLat到VTA的神經活動。結果顯示，長期高脂飲食導致NAcLat到VTA的神經活動在享樂性進食中出現解耦現象。 B. 作者透過行為學實驗進一步驗證了長期高脂飲食對NAcLat到VTA神經活動的影響。實驗結果顯示，長期高脂飲食的小鼠在享樂性進食中表現出與對照組不同的行為模式，支援了神經活動解耦的結論。 結論：長期高脂飲食會導致NAcLat到VTA的神經活動在享樂性進食中的解耦，這可能影響進食行為的調節。
圖2：NAcLat→VTA的光刺激促進REG小鼠的享樂性進食，但對HFD小鼠無效
Figure 2 探討了NAcLat→VTA通路的光刺激對不同飲食條件下小鼠享樂性進食行為的影響。 A. 為了研究NAcLat→VTA通路的光刺激對享樂性進食的影響，作者對REG小鼠進行了光刺激實驗。結果顯示，光刺激顯著增加了REG小鼠的享樂性進食行為。 B. 為了驗證NAcLat→VTA通路的光刺激在不同飲食條件下的效果，作者對HFD小鼠進行了相同的光刺激實驗。結果顯示，光刺激對HFD小鼠的享樂性進食行為沒有顯著影響。 結論：NAcLat→VTA通路的光刺激能夠促進REG小鼠的享樂性進食行為，但對HFD小鼠無顯著影響，表明飲食條件可能影響該通路對進食行為的調節作用。
圖3：高脂飲食小鼠中NAcLat→VTA NTS的表達和釋放減少
Figure 3 旨在探討高脂飲食（HFD）對NAcLat→VTA通路中神經肽NTS的表達和釋放的影響。 A. 為了研究高脂飲食對NAcLat→VTA通路中NTS表達的影響，作者對高脂飲食小鼠和正常飲食小鼠的NAcLat區域進行了免疫熒光染色。結果顯示，與正常飲食小鼠相比，高脂飲食小鼠的NAcLat區域中NTS的表達顯著減少。 B. 為了進一步驗證高脂飲食對NTS釋放的影響，作者使用微透析技術測量了高脂飲食小鼠和正常飲食小鼠VTA區域中NTS的釋放水平。結果表明，高脂飲食小鼠的VTA區域中NTS的釋放顯著降低。 結論：高脂飲食導致小鼠NAcLat→VTA通路中NTS的表達和釋放減少。
圖4：NAcLat→VTA NTS對於愉悅性進食和多巴胺細胞興奮是必要的
Figure 4 探討了從伏隔核外側部（NAcLat）到腹側被蓋區（VTA）的神經傳遞系統（NTS）在愉悅性進食和多巴胺細胞興奮中的作用。 A. 為了研究NAcLat到VTA的神經傳遞對進食行為的影響，作者透過光遺傳學技術抑制了小鼠NAcLat到VTA的神經傳遞。結果顯示，抑制該通路顯著減少了小鼠的愉悅性進食行為。 B. 透過在多巴胺能神經元中記錄電生理活動，作者發現抑制NAcLat到VTA的神經傳遞導致VTA多巴胺能神經元的興奮性降低。這表明該神經通路的活性對於維持多巴胺能神經元的正常興奮性是必要的。 結論：NAcLat到VTA的神經傳遞系統在調節愉悅性進食和維持多巴胺細胞的興奮性中起關鍵作用。
圖5：NTS在NAcLat→VTA中的過表達緩解了高脂飲食引起的行為適應性變化
Figure 5 探討了NTS（神經降壓素）在伏隔核外側（NAcLat）到腹側被蓋區（VTA）通路中過表達對高脂飲食（HFD）引起的行為適應性變化的影響。 A. 為了研究NTS在NAcLat→VTA通路中的過表達對高脂飲食引起的行為變化的影響，作者對小鼠進行了高脂飲食處理，並在NAcLat→VTA通路中過表達NTS。透過行為學測試，結果顯示，與對照組相比，NTS過表達組小鼠的焦慮樣行為顯著減少。 B. 為了進一步驗證NTS過表達對高脂飲食引起的抑鬱樣行為的影響，作者使用懸尾試驗進行檢測。結果表明，NTS過表達組小鼠在懸尾試驗中的不動時間顯著減少，表明抑鬱樣行為減輕。 C. 為了評估NTS過表達對高脂飲食引起的獎賞相關行為的影響，作者進行了條件性位置偏好實驗。結果顯示，NTS過表達組小鼠對獎賞的偏好顯著增加。 結論：NTS在NAcLat→VTA通路中的過表達能夠有效緩解高脂飲食引起的小鼠焦慮樣和抑鬱樣行為，並增強獎賞相關行為的表現。
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主要結論
這篇發表在《Nature》上的研究探討了高脂飲食（HFD）對小鼠享樂性進食行為的影響。研究發現，儘管HFD小鼠在家中更喜歡高脂食物，但在不需要努力的情況下，它們對高熱量食物的興趣減弱。這種矛盾的情況已被報道，但其神經生物學基礎尚不清楚。研究揭示，在常規飲食小鼠中，側伏隔核（NAcLat）投射到腹側被蓋區（VTA）的神經元編碼享樂性進食行為。而在HFD小鼠中，這種行為減少且與神經活動脫鉤。透過光遺傳學刺激NAcLat→VTA通路可增加常規飲食小鼠的享樂性進食行為，但對HFD小鼠無效。然而，當HFD小鼠恢復常規飲食時，這種行為得以恢復。此外，HFD小鼠在NAcLat→VTA通路中表現出神經降壓素（NTS）表達和釋放減少。增強NTS訊號傳導可正常化飲食誘導的肥胖的一些方面，包括體重增加和享樂性進食。這表明NTS訊號傳導的改變與肥胖中的享樂食物貶值密切相關。
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討論總結
研究表明，神經降壓素（NTS）在NAcLat→VTA通路中的減少是HFD導致享樂性進食行為變化的關鍵因素之一。HFD透過減少NTS的釋放，可能會降低伏隔核中的多巴胺興奮性，並削弱對高熱量食物的慾望。此外，研究還顯示，透過過表達NTS可以減輕HFD誘導的體重增加、享樂性進食行為的改變以及運動活動的減少。總的來說，這項研究揭示了NTS在調節享樂性進食中的重要作用，併為理解肥胖相關的神經機制提供了新的視角。未來的研究可能會進一步探索如何有效地透過調節NTS訊號來干預肥胖。
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