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截至2024年12月初，華大累計已發表論文5363篇，其中CNNS（Nature及其系列期刊，Science及其系列期刊，Cell及其系列期刊，New England Journal of Medicine）文章652篇。其中，華大參與發表與人體微生物相關的文章總數117篇，CNNS文章37篇。根據2024自然指數，華大連續9年位列生物科學產業機構亞太第一。
華大在微生物領域的研究實力雄厚，多年來啟動或參與了多個大型的微生物研究計劃，包括國際千人基因組計劃、萬種微生物基因組計劃、人體腸道微生物宏基因組研究計劃（MetaHIT）、百萬微生態基因組計劃、地球環境微生物計劃（EMP）和千萬微生物組學健康計劃（MOHA）。
以下是按「菌群資料庫、人體共生菌株庫、菌群與疾病、菌群與多組學、菌群與干預、其他共生菌群與健康」這幾個主題，分別選取了一些華大的重要科研成果與大家分享：
01
腸道菌群資料庫
腸道菌群資料庫就像一部腸道微生物（主要是細菌）資訊“字典”，含有大量的資料和資訊，有助於深入理解腸道菌群與宿主之間的相互作用，以及其在健康和疾病中的作用。第一部“腸菌字典”要從2008年的MetaHIT專案說起，它是歐盟第七框架下屬的子專案之一，目的是研究人類腸道中的微生物群落，進而瞭解其功能和對人類健康的影響。
華大與歐洲7個國家、11個研究所合作，開發具有針對性的生物資訊學分析方法，對測序資料進行組裝、註釋、群落多型性研究和基因功能分類，當時共組裝出330萬個微生物基因。
該研究發現，細菌在腸道微生物中佔了99%，大約發現了1100種細菌，其中160個優勢物種是所有受試者共有的，剩下1%是病毒、真菌。
這是MetaHIT團隊發出的第一個重量級階段性研究成果，也是首次釋出百萬級腸道菌群參考基因集，標誌著人體腸道菌群研究進入高通量測序新時代，這項成果也被稱為21世紀前十年最重要的科研成果之一。
這項研究是MetaHIT第二階段專案，建立了一個來自三大洲的佇列，建立了一個更完整、更具代表性的腸道共生菌參考基因集，包含988萬個微生物基因，資料量已經達到6.4Tb（遠超2010年文章的資料量）。
不同國家、地區的人都可以用它去對特定群體的腸道微生物特徵進行辨識，幫助科學家們進一步瞭解腸道菌群在人類健康和疾病中的角色，並揭示了特定國家的腸道微生物特徵，也就是一方水土養一方人，也養了一方菌。
首次開展了超過80種環境、宿主表型（如性別、年齡、性激素、生活方式等因素）對中國北方漢族人群腸道菌群影響的研究，也是截至當時最大規模的中國人群腸道宏基因組研究；並且開創性地揭示了在多種族腸道菌群中普遍存在的性別差異及其隨年齡的變化軌跡、性別-腸道菌群-宿主代謝的重要關聯及跨性別的年齡特徵。
02
人體共生菌株庫
2009年，華大成立人體共生微生物重點實驗室，開展功能菌株研究；2010年，華大搭建人體共生菌生物庫，現已保藏有5萬多株菌。人體共生菌株庫的建立對於推動腸道菌群領域的科研、益生菌產品的開發、疾病的預防和治療、推動精準等方面都有重要意義。
首次透過大規模培養組學技術實現如此多數量的單菌分離並繪製獨立的基因圖譜，實現對腸道菌群的更高解析度描述，打破共生菌群“不可培養”的傳統觀念，對於實現精準解密腸道菌群與疾病之間的關係具有重要的科研價值，同時也為人腸道菌株功能的深入探索提供了寶貴的基礎資源。
本次研究構建了3324個培養菌株的高質量基因組圖譜，有助於全面認識人腸道細菌參與膳食纖維代謝的過程、構建腸道噬菌體-細菌相互作用網路等。這些細菌基因組集合和分離菌株可為後續人體微生物的體外功能的研究、益生菌等功能產物的挖掘提供大量的基礎資源和資料。（目前這個數字還在不斷增加）
03
腸道菌群與疾病
腸道菌群不僅影響消化系統的功能與健康，與免疫、代謝、神經系統、心血管等多個方面的健康狀態密切相關；早在2012年華大就開始研究慢性疾病與腸道菌群的關係，多年來發表多篇重磅研究成果。
這項研究是MetaHIT的核心成果之一，研究團隊開發出新的宏基因組關聯分析方法，對345箇中國人的腸道菌群測序，鑑定了大約6萬個2型糖尿病相關標記，最終確定了有23個腸道菌群標記物可用於2型糖尿病的分類，明確了中國的糖尿病患者與健康人群的腸道菌群差異。
研究發現糖尿病患者存在中度腸道微生物失調，一些普遍存在的產丁酸鹽細菌丰度減少，各種機會致病菌卻增加。
該分析技術開啟了疾病的臨床研究全新的視角，也是腸道菌群與疾病研究的開山之作，大量慢病相關研究隨後出現，包括肥胖、肝硬化等。
透過分析123名非肥胖和169名肥胖丹麥人腸道微生物基因組成，發現兩組樣本中腸道微生物基因和物種豐富度上存在明顯差異；與細菌豐富度高的人相比，與非肥胖人群相比，肥胖、胰島素抵抗、血脂異常及有炎症表型的人群，其腸道細菌的豐富度更低。
國際上首次同時進行口腔和腸道微生物菌群宏基因組關聯分析，在類風溼性關節炎患者的腸道和口腔微生物群之間觀察到了一致性，揭示不同身體部位的菌群在人類重大慢性非感染性疾病中的機制和臨床意義，並且為元基因組學輔助的類風溼性關節炎個性化診療方案提供基礎。
研究發現，患者菌群中兼性厭氧菌和口腔菌增多，短鏈脂肪酸合成、色氨酸代謝、多種神經遞質的合成/降解等功能潛力發生改變，說明腸道菌群的組成和功能都發生了改變。這項研究揭示了腸道菌群在精神類疾病發生、發展中的潛在作用，為進一步研究其發病機制和治療方法提供了新線索。
首次從大規模中國肥胖人群佇列中鑑定出潛在致胖菌——巨單胞菌，並揭示其降解腸道肌醇、增強脂質吸收、促進肥胖發生的機制；分析631名肥胖個體和374名體重正常個體的全基因組和腸道宏基因組資料，發現巨單胞菌屬在肥胖個體中富集，且以巨單胞菌屬為優勢菌屬的腸型主要出現在肥胖個體中；在動物試驗中證實了巨單胞菌會導致宿主肥胖，揭示了巨單胞菌屬作為myo-肌醇降解者在增強脂質吸收和促進肥胖方面的作用，為肥胖診療提供了新策略。
04
腸道菌群與多組學
腸道菌群與多組學研究是跨學科領域，結合了微生物學、分子生物學、生物資訊學等，對於全面理解腸道菌群點的結構、功能以及與宿主之間的相互作用有很大幫助，能為預防和治療多種疾病提供新的思路和方法，包括體重管理、精神健康等。
這項研究是華大首次利用多組學方法研究中國人群腸道菌群與體重的關係，確定了肥胖相關的腸道微生物種類與迴圈代謝產物的變化有關，闡明瞭肥胖的起因和發展的分子機制。研究團隊發現多形擬桿菌的丰度在肥胖人群的腸道中顯著降低，這是一種可發酵穀氨酸鹽的共生細菌，並且與脂肪代謝相關；這項研究闡明瞭肥胖病的起因和發展的分子機制，為建立肥胖病精準分子分型和臨床轉歸精準預測提供了理論基礎。
研究發現雙相情感障礙患者存在腸道菌群紊亂，阿克曼菌和柔嫩梭菌等有益菌丰度顯著下降；並且其血清中短鏈脂肪酸、γ-氨基丁酸和B族維生素等水平下降，這些成分與神經活性代謝物顯著相關，也都是腸道有益菌產物；患者的腸道菌群及其代謝物與異常認知功能、情緒調節和內感受等大腦功能相關，即菌群代謝產物在進入血液之後可對大腦功能產生影響。
首次利用孟德爾隨機化分析探究菌群與代謝的因果關係，發現多項可能具有應用前景的腸道菌群與血液代謝物的相互作用。透過構建暴露因素與疾病表型之間的因果，將疾病表型往回追溯一步，有機會構建菌群、功能分子、暴露因素、疾病表型之間的串聯關係，從而解析複雜疾病的致病機理以及分子機制通路，為進一步揭示菌群與表型和疾病關係以及潛在干預方法提供了新的證據和假說。
05
腸道菌群與干預
腸道菌群與干預的研究是近些年一個快速發展的領域，指透過調節腸道菌群的組成和功能來緩解或治療疾病。華大在此領域已釋出重要研究成果，未來有望發現特定菌種或菌株、菌群代謝產物在不同疾病中的重要作用，將其作為治療的靶點，或基於腸道菌群檢測結果進行診斷和治療。
透過多中心、隨機開放的臨床研究結合腸道宏基因組及血漿、糞便代謝組學，首次有關降糖藥療效和腸道菌群特徵關係的研究，不僅破解了阿卡波糖降糖外的代謝獲益的機制之謎（可能是透過改變腸道微生物的膽汁酸代謝，影響宿主膽汁酸訊號，從而獲得了其降糖外的各種代謝改善獲益），同時也為設計靶向腸道共生菌膽汁酸代謝的新型糖尿病藥物提供了新的研究思路。
研究探索了益生菌和小檗鹼（黃連素）聯用的降糖效果，並配合基因組分析檢測腸道菌群的改善。與安慰劑和單獨使用益生菌相比，益生菌+小檗鹼（黃連素）組和單獨使用小檗鹼組的糖化血紅蛋白改變更明顯，益生菌能促進小檗鹼對年長患者的血糖控制，小檗鹼改變腸道菌群以及菌群相關的膽汁酸代謝和血液膽汁酸組成，可能透過抑制布氏瘤胃球菌來發揮降血糖作用。
研究團隊深入分析了隨機入選的4491名個體的糞便宏基因組資料，發現腸道菌群組成與年齡和代謝狀態存在差異化關聯，並提出“腸道菌齡”的概念，認為腸道菌群是影響老年人群健康的重要因素，揭示了“腸道菌齡”對代謝紊亂的老年人群的心血管疾病風險具有顯著調節作用，獨立於宿主年齡與多種環境因素，為繼續探索特定微生物特徵的機制和更廣泛應用奠定了基礎。
06
其他共生菌群研究
除了腸道，人體不同部位（口腔、鼻腔、肺、陰道、皮膚）各自擁有核心菌群，保護這些部位不被外界微生物侵擾；這些菌群失調也與多種疾病相關，例如牙周、呼吸系統、皮膚、生殖系統等。
截至當時最為全面的女性生殖道菌群分析，採用了先進的宏基因組檢測技術對女性盆腔與上下生殖道各部位菌群分佈及與生殖系統疾病的關聯進行研究；其研究成果打破了“盆腔和上生殖道為無菌環境”的傳統認知，首次揭示了從陰道至盆腔的菌群結構具有一定連續性，並提出盆腔與女性生殖道微生態環境和生殖系統健康及相關疾病具有重要的關聯性。
首次基於大樣品基因組測序探索宿主基因組對口腔微生物的影響，對1915個人舌背、唾液宏基因組資料和基因組進行了關聯分析，發現5個遺傳位點與口腔微生物組具有關聯性；基於1439人的佇列分析，驗證了其中4個位點與口腔微生物的關聯；宿主miRNAs具有調控特定口腔細菌生長的能力；並使用機器學習模型探索了基因組和微生物組對牙結石和牙齦出血等牙周疾病易感風險的預測效能。
研究團隊成功地構建了一個統一的人體皮膚基因組目錄，涵蓋了來自於22個皮膚部位共813個原核生物物種和5,779個微生物組裝基因組，這其中有包括470個新物種，覆蓋了20個門，以及1,385個新的組裝基因組。該研究揭示了人體皮膚微生物組的巨大潛力，為未來研究提供了新的方向，是繼2021年的中國漢族人皮膚菌群宏基因組研究發表後的又一代表性成果。
構建了迄今為止最為全面的鼻腔微生物群落目錄，並首次系統地評估鼻腔微生物這條“防線”的強度。研究揭示了微生物之間的複雜相互作用，並識別出在維持鼻腔微生物群落穩定性的守護者——基石微生物；發現女性鼻腔中的微生物群落比男性的更為強健，且具有更強的抗病潛力。
未來或可以精準增強“基石菌”，比如使用含有功能性益生菌的鼻腔噴霧劑，為開發新的預防和治療策略提供了重要線索。
除了以上這些文章，還有很多未羅列出的重要研究成果，都在為菌群與健康領域的發展和進步添磚加瓦，華大也將繼續探索菌群與人體健康的關聯與干預方案，挖掘“了不起的民族菌”，堅持“基因科技造福人類”。
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