人為什麼會餓？《新英格蘭醫學雜誌》發文！

編譯：陳康教授解放軍總醫院第一醫學中心

飢餓，作為一種人類與生俱來的生理感受，是我們日常生活中極為常見的體驗。然而，這一看似平常的生理現象，背後卻隱藏著複雜而精細的生物學機制。近期，醫學四大神刊之一《新英格蘭醫學雜誌》發表了一篇題為《飢餓的生理學》的綜述文章，深入探討了“人為什麼會餓”這一問題，為我們揭開了飢餓機制的神秘面紗。

PART.01

飢餓是一種與生俱來的、經過進化形成的生存本能；其重要性體現在調節它的涉及所有五種感官的複雜且冗餘的路徑中。從歷史上看，當人類還是食物供應不可預測的狩獵採集者時，飢餓的調節主要涉及維持熱量攝入和消耗之間的代謝平衡。12000 年前農業的出現增加了價格親民、能量密集且美味食物的可獲取性，對之前 200 萬年形成的飢餓進化生理學產生了重大影響。大量關於飢餓病理生理學的基礎和轉化研究揭示了調節飲食習慣過程的複雜性，這些過程受到社會經濟、文化、心理和行為因素的影響。

在任何特定個體中，體重隨時間相對穩定，這表明存在高度複雜的代謝機制，能夠調節眾多變數，包括可預測的變數（如基礎代謝率）和不可預測的變數（如攝入食物的質量和數量、食物的熱效應、宏量營養素組成以及身體活動水平）。然而，這種精確的調節過程在進化上傾向於促進熱量的過度攝入（允許正熱量平衡，以便讓狩獵採集者積累脂肪作為能量儲備），如今卻產生了負面的醫學後果。

為了理解調節飢餓過程中起作用的複雜機制，有必要區分飢餓和食慾（或享樂性飢餓）。

➤飢餓是由飢餓（急效能量缺乏）引發的進食生理衝動，目的是維持能量平衡；

➤食慾則是由愉悅感而非代謝需求驅動的食物攝入。

在這兩種情況下，進食都需要大腦和腸道之間的精妙協調，這是腸 – 腦軸相互作用最複雜的例子之一。從功能和進化的角度來看，飢餓可以透過三種不同但高度相互關聯的機制來描述：穩態機制、享樂機制和微生物群驅動機制（圖1）。

圖1 控制飢餓和飽腹感的機制

穩態、享樂和微生物群依賴的飢餓迴路透過與大腦特定區域的直接相互作用、刺激控制飢餓的激素以及微生物群產生的影響宿主飢餓途徑的物質來控制食物攝入的開始（分別為圖 A、B 和 C）。隨著食物的攝入，控制早期、中期和晚期飽腹感的平衡機制被啟用，以實現熱量攝入和消耗之間的代謝平衡。這種飢餓 – 飽腹感平衡的失調可能導致飲食失調及其代謝併發症。CCK 表示膽囊收縮素，GI 表示胃腸道，GLP – 1 表示胰高血糖素樣肽 1，PYY 表示肽 YY。

穩態飢餓

穩態飢餓是控制飢餓最原始的機制，涉及腦 – 腸軸，具體來說是下丘腦 – 腸軸。這個模型由沃爾特・坎農在 1929 年首次提出，將飢餓描述為一個被動過程，由營養物質的消耗觸發，並透過營養物質的吸收得到緩解。如今，在動物模型和人類中都有確鑿的證據表明，控制飢餓的下丘腦回路主要由來自胃腸道的感覺訊號調節。空腹會刺激迷走神經和被稱為 “食慾激素” 的胃飢餓素的分泌。這些傳入的神經和內分泌訊號被傳遞到下丘腦，傳達進食的需求。傳入的迷走神經纖維刺激多巴胺的釋放，這會強化飢餓訊號，而胃飢餓素透過啟用其在下丘腦產生 γ – 氨基丁酸（GABA）的飢餓感知神經元中的受體 GHSR1a 來增加食慾，這些神經元進而產生刺鼠相關肽（AgRP）。AgRP 神經元會透過視覺、嗅覺或味覺感知食物時迅速受到抑制。

除了胃飢餓素，低血糖似乎也會透過調節對血清葡萄糖水平做出反應的特定下丘腦神經元的活動來觸發飢餓。除了神經內分泌訊號，胃動素誘導的餐期間第三相胃腸道收縮似乎透過膽鹼能途徑控制人類的飢餓和食物攝入調節，無論是在健康狀態還是疾病狀態下。管腔刺激物，如苦味物質，已被確定為胃動素釋放的調節因子，會影響飢餓和食物攝入。

隨著食物的攝入，胃擴張會啟動一個同樣複雜的抑制飢餓的途徑，胃擴張由特定的張力、伸展和容積機械感受器檢測到，然後透過迷走神經和脊神經將訊號傳遞到後腦。這個初始的飽腹感訊號隨後會因胃腸道中特定氨基酸和脂肪酸的存在而得到加強，從而抑制飢餓（圖 1A）。胃排空以及胃腸道內的滲透壓負荷提供了與食物質量和數量相關的進一步資訊，並有助於早期飽腹感的產生。多種胃腸道激素，如胰高血糖素樣肽 1（GLP – 1）、膽囊收縮素和肽YY（PYY），會在近端小腸內有消化食物存在時分泌，並透過在大腦中產生抑制訊號來導致中期飽腹感。當消化過程完成時，血漿中的氨基酸、葡萄糖和胰島素水平升高，最終達到晚期飽腹感。這種代謝性飽腹感，以及感覺訊號和所有這些過程在中樞神經系統（CNS）中的整合，完成了穩態飢餓控制的迴圈（圖 1A）。

享樂性飢餓

穩態飢餓通常出現在經歷食物匱乏的人身上，而享樂性（由愉悅驅動的）飢餓的特徵是在沒有急性熱量需求的情況下產生進食的慾望（圖 1B）。在穩態飢餓中，嚴格調節的飢餓 – 飽腹感平衡會進行調整以維持代謝穩態，防止熱量攝入過多。然而，在食物大量供應的情況下，享樂性或獎勵性的皮質迴路可以取代下丘腦對能量平衡的控制，導致人們攝入能量密集、高脂肪和高糖的食物，並非出於必要，而是為了獲得愉悅感。享樂性飢餓也受到負面情緒的影響，更常見的是受到正面情緒的影響，導致個體飲食行為的差異。例如，憤怒、恐懼、悲傷和抑鬱通常與甜食的過度攝入有關。

眾所周知，與苦味和酸味相比，嬰兒更容易偏愛甜味和鹹味，這很可能是一種適應性機制的一部分，以便攝入安全的食物，如母乳，母乳是甜的，並且比嬰兒配方奶粉更有利於控制飽腹感。在西方生活方式中，食物的可獲取性不是限制因素，對高脂肪、甜食和鹹味食物的這種偏好可能在一定程度上導致了肥胖趨勢，尤其是在兒童中。事實上，西方父母更傾向於讓孩子食用美味、能量密集的食物（“放任式飲食”），儘管這些食物對健康有害，因為他們擔心蔬菜、水果或富含纖維的食物等更健康的營養選擇可能會被孩子拒絕，從而導致營養不良。

飲食模式也受到口味偏好的影響，以及大腦獎勵系統中由預期食用美味食物引發的愉悅感的影響。此外，社會經濟因素（不健康食物通常比健康食物成本更低）、文化信仰（在許多社會中，肥胖被視為健康和財富的標誌）和宗教習俗（某些宗教中的食物限制）都可以改變享樂性飢餓。此外，食品廣告可能會引發與獎勵相關的大腦區域釋放多巴胺，並激發與飲食相關的想法和慾望。此外，內源性大麻素、內源性阿片途徑和食慾素訊號傳導都參與了食物攝入的享樂性獎勵過程。食用高獎勵性、高熱量食物的臨床結果是體重過度增加（導致超重或肥胖），這與包括心血管疾病、高血壓和 2 型糖尿病在內的主要疾病有關。

2009年開發的食物力量量表（PFS）用於量化享樂性飢餓，該量表評估了生活在食物豐富環境中的心理影響，並在四個相關領域產生了深刻見解。首先，該量表能夠準確測量食用美味食物的動機；PFS 得分高的男性和女性都會將視覺注意力轉向美味食物。對這些人進行的功能神經成像顯示，當他們看到美味食物的影像或描述時，視覺皮層的處理區域會被啟用。相比之下，PFS 得分低的人連線與飢餓、渴望和覓食行為相關區域的神經元迴路不會有同樣的啟用。

其次，儘管 PFS 得分高的人有食用美味食物的動機，但他們不一定會攝入更多此類食物。有證據表明，僅享樂性飢餓不足以預測食物攝入量，但如果與其他個人特徵（如衝動控制能力差）同時存在，可能會導致過度進食。因此，享樂性飢餓可能與食物攝入量僅存在微弱或不一致的關聯。相應地，第三個領域，即體重指數（BMI）也與享樂性飢餓沒有顯著關係。一種解釋是，在一個食物豐富且經常接觸美味食物的社會中，人們會思考和渴望美味的食物，無論他們的 BMI 如何。然而，2021 年的一項減肥研究表明，至少在一部分人群中，享樂性飢餓的降低與 12 個月時較低的 BMI 相關。最後，透過 PFS 得分衡量的享樂性飢餓似乎與飲食失調有關。有限的研究表明，享樂性飢餓與不受控制的進食衝動之間存在聯絡，並且享樂性飢餓的程度與進食衝動的大小相關。

穩態飢餓是由單一刺激（急性熱量缺乏）觸發的直接生存本能，而享樂性飢餓是多因素且極其複雜的，涉及學習、認知和記憶。因此，在人群層面上很難解決享樂性飢餓問題，但應該根據特定個體中起作用的因素，採用個性化策略來應對。

微生物群驅動的飢餓

腸道微生物群是共生體，為宿主提供免受病原體侵害的保護，並有助於免疫系統的程式設計和關鍵代謝功能的控制，包括能量代謝。此外，微生物群透過釋放酶和營養代謝物（如短鏈脂肪酸）為宿主提供能量。由於飢餓高度依賴於腸道 – 大腦的雙向交流，腸道微生物群也會影響宿主的飢餓迴路。已經闡明瞭幾種機制，這些機制涉及全身和神經途徑，要麼透過激素間接影響飢餓，要麼透過產生直接影響飢餓的代謝物。該領域的大多數研究都是描述性的，涉及動物模型，或者基於小樣本量的橫斷面臨床研究。旨在調節腸道微生物群以減少飢餓從而控制體重的臨床試驗產生了相互矛盾的資料。因此，微生物群在影響人類宿主飢餓方面的確切作用仍需進一步闡明。以下回顧了微生物群驅動飢餓所涉及的一些機制，特定物種的擬議機制列於表 1 中。

表1 微生物群驅動飢餓的擬議途徑

途徑	物種	參考文獻
訊號傳導
瘦素	人類	Nature 2013; 500: 541-6 Gut 2020; 69: 1796-806
胰高血糖素樣肽 1（GLP – 1）	人類	Am J Clin Nutr 2009; 89: 1751-9
肽 YY（PYY）	人類	Am J Clin Nutr 2009; 90: 1236-43
胃飢餓素	人類	Am J Clin Nutr 2017; 105: 790-9
胰島素	人類、小鼠	Nature 2013; 500: 541-6 Benef Microbes 2017; 8: 421-32
神經肽 Y（NPY）	小鼠	Benef Microbes 2017; 8: 421-32
微生物衍生的代謝物
丁酸	小鼠	Int J Mol Sci 2020; 21: 910 Gut 2018; 67: 1269-79
乙酸	小鼠	Nature 2016; 534: 213-7 Gut 2018; 67: 1269-79.
丙酸	人類	Gut 2018; 67: 1269-79. Gut 2015; 64: 1744-54
琥珀酸	人類	ISME J 2018; 12: 1642-57
吲哚	小鼠	Cell Rep 2014; 9: 1202-8
微生物產生的 γ – 氨基丁酸（GABA）	人類、小鼠	Nat Med 2017; 23: 859-68 Cell Metab 2017; 26(4): 611-619.e6
微生物衍生的擬肽
瘦素樣	人類	Nutrition 2008; 24: 348-59
胃飢餓素樣	人類	Nutrition 2008; 24: 348-59
肽 YY 樣	人類	Nutrition 2008; 24: 348-59
酪蛋白水解肽酶 B（ClpB，α – 促黑素細胞激素樣）	人類、小鼠	Microbiome 2020; 8: 59 Cell Metab 2016; 23: 324-34

注：ClpB 表示酪蛋白水解肽酶 B，GABA 表示 γ – 氨基丁酸，GLP – 1 表示胰高血糖素樣肽 1，MSH表示促黑素細胞激素，NPY 表示神經肽 Y，PYY 表示肽 YY。

微生物對人類控制飢餓激素的影響

微生物能夠影響由腸道、脂肪組織和胰腺產生的控制飢餓的激素（如胃飢餓素、瘦素和胰島素）的釋放（圖 1C）。微生物群多樣性降低（生態失調的一個標誌）與瘦人和肥胖者血清瘦素濃度升高有關。在肥胖者中，腸道通透性增加可促進微生物群成分從腸腔進入宿主脂肪組織，透過抑制瘦素訊號傳導改變能量代謝，導致血糖異常，在某些情況下還會引發 2 型糖尿病。腸道微生物群產生的益生元，包括菊粉和低聚果糖，似乎可以透過增加 GLP – 1 和 PYY 的合成，同時抑制瘦人和肥胖成年人中胃飢餓素的產生來抑制飢餓。然而，在涉及肥胖兒童的研究中，補充富含低聚果糖的菊粉會導致食物攝入量減少，這與隨後胃飢餓素濃度的增加有關，但不影響 GLP – 1、PYY 或胰島素途徑。與瘦素和胃飢餓素一樣，胰島素可以透過影響 AgRP 神經元來改變飢餓感，並且可以受到腸道微生物群的影響。事實上，腸道細菌多樣性降低與胰島素抵抗增加有關。此外，在一項涉及肥胖小鼠的研究中，益生菌改變了腸道微生物組成，並透過降低胰島素抵抗和抑制神經肽 Y 的表達來抑制飢餓。成人研究和兒童研究結果不一致可能是由於年齡相關差異，但最有可能是由於研究設計和解釋的差異。

微生物衍生的控制飢餓的代謝物

微生物衍生的代謝物（後生元）是微生物群 – 腸道 – 大腦軸的關鍵訊號介質，並與飢餓有關。短鏈脂肪酸，包括丁酸、丙酸和乙酸，是細菌發酵難消化多糖（如纖維）的生物產物。短鏈脂肪酸與胰島中的遊離脂肪酸受體 3 和 G 蛋白偶聯受體 41 結合後，能夠透過促進與胃飢餓素相關的訊號傳導和抑制胰島素分泌來刺激穩態飢餓。然而，也有證據表明，短鏈脂肪酸可以透過與遊離脂肪酸受體 2 和 G 蛋白偶聯受體 43 結合來抑制飢餓，這會導致 GLP – 1、PYY、胰島素和瘦素的釋放。除了刺激穩態飢餓外，短鏈脂肪酸，特別是結腸丙酸，可能透過抑制中樞神經系統獎勵迴路來減少享樂性飢餓。最後，結腸細菌產生的乙酸可以穿過血腦屏障，直接抑制下丘腦中的 AgRP 神經元。

琥珀酸是結腸細菌的另一種生物產物，它可以透過控制飢餓來影響宿主的能量穩態。一項研究表明，肥胖者迴圈中的琥珀酸水平升高，對這些人進行的減肥飲食干預與微生物群組成的變化和迴圈琥珀酸濃度的降低有關。然而，動物模型實驗的結果並不一致。

吲哚是另一種微生物衍生的代謝物，它可以透過刺激 GLP – 1 的釋放來抑制飢餓。此外，一項研究表明，吲哚刺激色氨酸的產生，進而導致腸內分泌細胞釋放 5 – 羥色胺。多項研究表明，5 – 羥色胺在透過改善胰島素敏感性和影響 AgRP 神經元來抑制飢餓方面起著關鍵作用。

腸道微生物群還可以從膳食穀氨酸中產生 GABA。GABA 是介導腸道 – 大腦交流的關鍵分子之一，包括透過啟用 AgRP 神經元來控制飢餓。肥胖者中發酵穀氨酸的腸道微生物數量減少，迴圈穀氨酸水平相應升高，這一發現證實了在動物模型中已顯示的穀氨酸在能量平衡中的作用。

微生物衍生的控制飢餓的擬肽

多項研究表明，腸道微生物群可以產生蛋白質（歸類為擬肽），這些蛋白質模擬控制飢餓的蛋白質（如 PYY、胃飢餓素和瘦素）的結構和功能。細菌擬肽的一個最好例子是大腸桿菌產生的酪蛋白水解肽酶 B（ClpB），它具有與人類宿主產生的飢餓抑制因子 α – 促黑素細胞激素（α – MSH）類似的作用。具體來說，體內動物模型表明，與 α – MSH 一樣，ClpB 會增加血清 GLP – 1 和 PYY 的水平，並激活抑制飢餓的下丘腦神經元。這些資料表明，腸道微生物群也可以透過特定的擬肽來抑制飢餓。

飢餓的遺傳控制

儘管社會經濟、心理和文化因素對飲食行為的影響很明顯，但遺傳學在影響食物偏好、口味以及食物攝入的質量和數量方面的作用似乎並不那麼直接。儘管如此，仍有一些罕見的單基因疾病會導致貪食和肥胖。普拉德 – 威利綜合徵是一種與 15 號染色體11 – 13q 區域缺失相關的遺傳性疾病，是一種典型的遺傳疾病，可導致兒童期無法滿足的飢餓感和嚴重肥胖的發生。患有普拉德 – 威利綜合徵的兒童會出現嚴重肥胖的併發症，包括 2 型糖尿病和心力衰竭，他們很少能活過 25 至 30 歲。7 號染色體 q31.3 上的瘦素基因（LEP）或其受體（LEPR）的功能喪失遺傳變異也會導致異常的飲食行為，從而導致早發性嚴重肥胖。這些罕見的遺傳性肥胖形式證實了特定途徑在飢餓控制和體內平衡中的關鍵作用。然而，單基因肥胖形式在兒童肥胖病例中所佔比例不到 7%。

飢餓調節異常的後果

控制飢餓和飽腹感的複雜且冗餘的網路的一個必然結果是，這些迴路的調節異常可能導致飲食失調，從進食不足（厭食症）到過度進食（貪食、肥胖以及相關的代謝紊亂，如 2 型糖尿病）。對這些疾病神經生物學的興趣日益增加，是因為它們對公共健康的影響越來越大。

不適當且嚴重的食物攝入限制，導致危險的體重減輕和代謝重程式設計，是神經性厭食症的標誌性特徵，這種疾病影響了工業化國家的大量患者，尤其是女孩和年輕女性。神經性厭食症患者的行為可以被視為對飢餓的一種極端代謝適應形式。事實上，為了維持對生存至關重要的生物學功能（如大腦氧合和心臟的血液供應），控制能量平衡、體育鍛煉、生殖生物學、骨代謝和進食行為的內分泌和神經訊號在中樞和外周都進行了重程式設計。矛盾的是，神經性厭食症患者的胃飢餓素水平會升高，這表明長期的食物限制會導致身體試圖刺激飢餓的代償反應。目前尚不清楚為什麼這種適當的代償適應不會轉化為飢餓感的增加，但有人提出可能是對胃飢餓素的短暫不敏感和代謝重程式設計導致的。這種矛盾現象引起了極大的關注，最終可能會為治療策略提供靶點。

除了可能異常的外周訊號傳導外，神經性厭食症患者的大腦功能也發生了改變，其特徵是多巴胺和血清素分泌不足，多巴胺控制進食行為或獎勵，血清素控制衝動或神經質。此外，神經性厭食症患者的皮質邊緣系統過度啟用，該系統控制食慾和恐懼，而前額紋狀體迴路的活動減少，該回路調節習慣性行為。對神經性厭食症患者糞便微生物群和代謝譜的分析顯示，與健康對照組相比，其腸道微生物群的組成和多樣性存在差異。此外，動物模型和臨床研究都表明，腸道菌群失調透過增加腸道通透性，可能會影響飲食失調的發展，這與 ClpB 和脂多糖從腸腔過度進入全身迴圈有關。

如前所述，過度進食正成為一個主要的公共衛生問題。根據世界衛生組織的資料，2022 年全球每八個人中就有一人患有肥胖症，在過去 30 年中，成年人肥胖症的患病率翻了一番，青少年則翻了兩番。兒科人群的資料尤其令人擔憂；全球有 3700 萬 5 歲以下兒童以及超過3.9 億 5 至 19 歲的兒童和青少年超重或肥胖。無論年齡大小，肥胖者與體重健康者相比，患許多嚴重疾病和健康問題的風險更高，包括高血壓、2 型糖尿病、骨關節炎、心理問題（如焦慮、抑鬱以及欺凌和汙名化的影響）以及自尊心低下。此外，肥胖及其相關的健康問題在全球範圍內產生了巨大的經濟影響，在美國，與肥胖相關的醫療保健費用估計每年高達 1730 億美元。

到目前為止，許多醫療、營養、體育、社會、經濟和教育專案都未能影響全球不斷上升的肥胖率。然而，在飢餓神經生物學方面的新發現，已催生出針對這一問題的潛在藥物療法。其中最突出的例子，是在過去二十年裡使用 GLP-1 受體激動劑。自 2005 年美國食品藥品監督管理局首次批准這類藥物以來，它已被證實能改善血糖控制，降低肥胖患者患心臟病的風險，還能透過抑制飢餓，幫助超重或肥胖患者減輕體重。

然而，名人和運動員對這些藥物的美容性使用，最令人擔憂的是青少年在無醫療指徵情況下的使用，可能會導致意想不到的長期不良影響。尤其對於兒科人群，GLP-1 受體激動劑已被證明會對生長發育產生負面影響，因為它們會導致能量攝入和消耗長期失衡，抑制食慾，產生抗享樂效應，並引發疲勞。在成長的關鍵時期，熱量不僅是日常活動所需，也是生長發育的必備條件，這些變化可能會導致能量攝入與消耗之間的失衡。此外，還有一些關於 GLP-1 受體激動劑在飲食失調兒童和參與體重分級競技運動的青少年中被濫用的報道。

PART.02

在過去幾年裡，我們對飢餓生理學有了大量的瞭解，這為個性化治療、基於人群的健康策略以及預防性干預提供了可能。在美國，每年的支出包括 8000 億美元的食品費用（其中 30% 被浪費）、140 億美元的食品廣告費用以及 4.56 億美元的健康和健身費用，食品及與食品相關的總支出達到 8145 億美元。此外，像 GLP-1 受體激動劑這類用於控制體重的新藥成本，幾乎肯定會進一步增加與飲食相關的支出。根據國際糧食政策研究所的資料，每年需要 1000 億美元來消除全球飢餓問題，這僅為美國食品相關支出的八分之一。針對飢餓問題的政策變革，可能會解決許多與營養相關的健康問題，並使食品生產更具可持續性，實現更公平的分配，讓工業化國家和發展中國家都從中受益。

PART.03

調節飢餓生理學的機制是多維度且複雜的，目前仍未完全明確。過去幾年該領域取得的進展，讓我們得以瞭解其中一些起作用的機制，以及進化變化（尤其是與食物獲取相關的變化）對食物攝入病理生理學的影響。我們現在應利用這些知識，開發促進代謝平衡、最終實現良好健康狀態的個性化干預措施和預防手段。